蔡君龙　吴建元　陈博　周晶晶　 林军　黄建英

[摘要] 本文通過分析临床试验机构备案制及现场数据核查等政策新形势，探讨了临床试验立项审查工作对医疗机构承接优质项目、规避医疗风险的重要性。本文以立项审查制度建立为切入点，简要阐述了医疗机构立项审查程序，即项目洽谈-立项申请-项目初筛与受理-立项审查。此外，对立项审查内容及需关注的重点问题也进行了多维度、多层面的剖析，探讨了对项目研究基础及科学意义、试验设计、伦理符合性、研究团队等重要方面的审查内容和方法，并强调对项目是否涉及人类遗传资源采集、收集、出口、出境相关活动的重点审查。本文围绕临床试验项目立项审查工作进行分析探讨，为医疗机构建立规范化立项审查流程提供了科学、规范、严谨、实用的管理机制和具体操作方法参考，旨在加强医疗机构立项审查能力，保证项目质量。

[关键词] 医疗机构;临床试验;立项审查

[中图分类号] R965.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（c）-0159-04

Improvement method of medical institutions for establishment and examination work of clinical trial project

CAI Junlong   WU Jianyuan   CHEN Bo   ZHOU Jingjing   LIN Jun   HUANG Jianying

Clinical Trial Center， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430071， China

[Abstract] Through analyzing the new policy situations of filling system of clinical trial facility， on-site data verification and other policies， this paper discusses the importance of establishment and examination work of clinical trial project for medical institutions to undertake high quality projects and avoid medical risks. Taking the establishment of project establishment and examination system as the entry point， thia paper briefly expounds the project establishment and examination procedure of medical institutions， namely project negotiation - project application - project preliminary screening and acceptance - project review. In addition， this paper takes multi-dimension and multi-level analsis for the content of project establishment and key problems needing to be paid attention to， discusses the review contents and methods for the important aspects， such as research basis and scientific significance of the project， experiment design， ethical compliance and research team， and emphasizes the key review of whether the project involves activities related to the collection， collection， export and exit of human genetic resources. This paper takes analysis and discussion focusing on the establishment and examination work of clinical trial project， to provide scientific， standard， rigorous and practical management mechanism and specific operation method for reference for medical institutions to establish normalized project establishment and examination procedure， aimed at strengthening the ability of project establishment and examination of medical institutions and ensuring the project quality.

[Key words] Medical institutions; Clinical trial; Project establishment and examination

药物临床试验是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，目的是确定试验药物的效果与安全性[1];医疗器械临床试验是对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程[2];两者统称为临床试验，其对促进医学进步、保障人类健康至关重要，是推动医学进步的必由之路[3]。根据《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》（国食药监安[2004]44号）[4]及《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》（2017年第145号）[5]等政策要求，我国药物和医疗器械临床试验应在通过国家药品监督管理局（NPMA，原国家食品药品监督管理总局）和/或国家卫生健康委员会资格认定或备案的医疗机构进行，其作为临床试验的承载体，在新药、医疗器械上市前临床评价中扮演着不可或缺的角色。

一项临床试验的组织实施，需要有机构管理部门、医学伦理、临床医学、药学、检验、影像、病理等多学科参与，项目实施过程长，机构管理部门应对项目质量进行全程把控。NMPA于2017年10月公开征求的《药物临床试验机构管理规定（征求意见稿）》[6]中，明确提出了“药物临床试验管理机构应统筹药物临床试验的立项管理”要求，凸显了立项审查的重要性。基于我国临床试验机构资源尚不能满足试验开展需求的现状，越来越多的医疗机构逐步进行资质认定/备案并开展临床试验研究工作，然而部分机构管理部门立项审查制度尚不完善，审查意识不强，在开展临床试验时，未进行立项审查或由机构管理人员简单初审后，即递交伦理审查，对项目方案科学性、可行性及试验设计和研究团队等的审查力度不够，且机构管理人员知识体系难以把控不同领域不同设计的临床试验。此外，大量项目的伦理审查申请也给伦理委员会带来了一定的审查壓力，新药、第三类医疗器械临床试验往往风险性较高，缺少科学性、可行性和风险性的审查容易引发医疗事故及纠纷，因此医疗机构应注重立项审查。

1 政策形势

自2015年7月22日，NMPA发布“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）[7]以来，对药物及医疗器械临床试验数据核查的标准和要求越来越严格，核查力度空前。国家严抓核查的同时，更注重改革，近年来相继推出了一系列改革性政策意见。2015年8月18日，国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）[8]的发布，释放出药品医疗器械审评审批制度改革的讯息。2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）[9]的发布，明确提出了改革临床试验管理，促进药品创新和仿制药发展等重大改革意见。改革的逐年深入，既往实行多年的药物临床试验机构资格认定工作[3-4]，逐渐转变为备案制管理，意味着越来越多的医疗机构将可备案开展临床试验，这对完善我国临床试验监管体系，释放临床资源起到了巨大推动作用。

临床试验既是医疗机构科研发展的重要基础，也是人类健康的重要保障，其获益与风险并存。立项审查是承接临床试验的关键起始步骤，如何筛选出更具临床研究意义和发展前景的优质项目，对医疗机构学科发展、学术交流、提高医护人员理论素养和临床技能有着重要的意义。

2 立项审查流程

立项审查作为临床试验开展的第一层质量把控机制，旨在筛选出符合医院发展实际的临床试验项目。临床试验机构、临床试验中心（GCP）等[10]应在遵守相关法规基础上建立机构立项审查制度，开展临床试验的立项审查工作，并坚持“专业人审专业项目”的原则，强调立项审查程序，大致流程如下：

2.1 项目洽谈

机构管理人员、研究者与申办方或委托的合同研究组织（CRO）代表进行洽谈，就项目实施条件和流程进行初步交流，如项目立项流程、伦理审查程序、药品管理模式、合同签订流程、项目启动流程、研究科室开展条件及人员配备等。此过程一般以电话、邮件及面谈的形式进行。

2.2 立项申请

经过初步洽谈后，申办方或CRO代表向机构管理部门正式提交项目资料，发起立项申请。

2.3 项目初筛与受理

机构管理部门按照相关法规及本院管理要求对申办方或CRO代表提交的资料进行受理审查，确定符合要求后即受理资料。

2.4 立项审查

机构管理部门组织相关专家，按照相关法规和本院标准操作规程（SOP）要求对项目进行审查，审查方式可以会议审查、文件审查、专家主审等形式进行，审查合格后予以立项，继续伦理审查等后续流程。

3 审查时需关注的问题

在进行立项审查时，应重点关注项目的科学意义、试验设计及研究团队，保证项目实施的科学性和可行性。优质临床试验应是临床亟需或有益于解决临床实际问题的研究，且应对改善疾病诊疗，保护患者健康等方面有着积极作用。在立项审查时，具体审查内容应至少涵括以下几个方面：

3.1 项目研究的科学意义

需对拟开展项目的科学研究意义进行评估，明确研究拟解决的医学问题，深入了解项目研究对保障人类健康和防治疾病的作用，促进临床医学发展和科学进步的意义等。

3.2 临床试验设计情况

3.2.1 研究目的及评价指标体系  应了解临床试验的主要目的和次要目的，并以此来审查入排标准、主要有效性指标、安全性指标等专业性评价指标体系。可邀请相关领域专家参与审查，审查研究目的是否明确，评价指标体系是否合适，目标受试人群是否能满足试验要求以及预期方案实施可行性等情况。

3.2.2 对照的类型  立项审查时，应关注试验设计的对照类型。临床试验通常采用随机对照试验设计，在研究设计时应选择合理的对照，如安慰剂对照、阳性对照、自身对照、历史对照等，并说明试验选择对照的类型及理由。对照的选择应依据试验目的而定，在伦理学风险可控的情况下，还应符合科学性的要求。采用阳性对照时，应审查选用的对照药品或器械或治疗方法是否为目前公认的广泛使用的治疗或为标准治疗，是否有良好循证医学证据，并了解相关临床研究进展。在审查生物等效性试验时，应遵照NMPA发布的仿制药参比制剂目录执行。

3.2.3 样本量的考虑  試验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本量大小的估计应根据治疗作用大小的预期、变异程度的预估、统计分析方法等来确定[11]。对于样本量的考虑，在方案中应有计划入组的受试者数量及其计算依据说明，若采用成组序贯设计，应说明不同阶段的样本量。对于药物临床试验，受试者例数应当符合药物临床试验的目的和相关统计学要求。对于医疗器械临床试验，其例数设计是根据器械的风险分类和适应证等特性决定的，不能简单通过计算得出，应考虑产品对应的单个病种、部位、器官、器械使用方法或途径等总体设计等。此外，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》[12]中对试验样本量也有明确的规定。一般来讲，确定药物或器械的安全性需要更大的样本量。

此外，在立项审查过程中，还应对临床试验项目的设计类型、随机化方法及其实施、盲法及设盲措施等方面进行考量和审查。

3.3 伦理学的考虑

3.3.1 合理选择受试者  选择受试人群应考虑到研究的阶段性和适应证以及已有的非临床和临床研究背景，在立项审查时要审查项目是否出于研究的直接目的来选择受试人群。如果试验有必要选择弱势群体，应当有合适的理由，并做好充分的知情同意工作[13]。审查时，需评估是否有足够数量的受试人群，是否具有必要的研究条件、设施设备与人员配备，以满足研究方案的实施和受试者权益保护的需求[14]。

3.3.2 审查试验设计是否符合受试者权益保护要求  首先，研究项目应具有足够充分的研究数据支撑开展的人体研究有可接受的安全性基础，特别是首次应用于人体的研究[15]。立项审查时，要根据已有研究基础及相关的临床进展，对试验安全性进行评估，了解可能发生的严重不良事件（SAE）及处理措施和上报流程，权衡受试者预期获益和可能承受的风险[16]。再者，受试者补助、保险购买、受试者参与临床试验是否存在自费或收费等情况也需重点审查。药物、医疗器械相关临床试验质量管理规范中均有受试者保险相关要求，申办者应对参加临床试验的受试者提供必要的保险，对于发生与临床试验相关的损害或死亡的受试者，应承担治疗的费用并给予相应的经济补偿[17-18]。对于研究者和临床试验机构，申办者也应遵循相关法律法规，基于临床试验的风险性质和程度，提供与临床试验相关的法律、经济上的保险或保证。立项审查时，可就保险、申办方补偿方式、范围及额度等细节，与申办方进行沟通。

此外，对于诊断试剂临床试验样本来源及是否签订知情或申请免知情等情况应遵照相关法规执行。立项审查时，应注意区分需再次获取受试者知情同意和可以免除签署知情同意书情况，可基于此问题进行初步交涉，提示伦理审查时应注意的问题。

3.4 前期研究基础情况

在开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物或器械在所开展的人体研究中有可接受的安全性基础[10]。非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究方向产生影响，对于药物临床试验而言，非临床研究数据应能提供足够的信息用于确定人体使用剂量和安全暴露时间，同时也能提供研究药物的药理学及毒理学信息。对于创新药物临床试验需着重了解项目前期研究基础，特别是首次进行人体临床试验时，应对其非临床药代动力学、药理学及毒理学数据、动物实验结果情况等进行综合评价，以便考察和评估临床试验可能给受试者带来的风险与获益情况。

3.5 申办方、CRO、临床试验现场管理组织（SMO）等情况

在立项审查时，应基于受试者保护和风险获益情况，对项目申办方、CRO、SMO等参与各方的资质进行考察，如企业规模、注册及校验情况、研究水平及能力、业内评价等，筛选具有一定研究经验和风险承担能力的申办方、CRO等。对于实施风险程度较高，而申办方或CRO尚无相应的风险管控和承担能力的项目，应尽量不予承接。

临床研究协调员（CRC）是经主要研究者（PI）授权，在研究项目实施中协助研究者进行项目管理与协调等非医学判断相关工作的人员，CRC的配备对项目质量的提高有一定的促进作用。一般来讲，对于药物及高风险三类医疗器械临床试验，应尽量配备CRC。立项审查时，可就项目CRC配备情况与申办方进行初步交流，做好项目质量保障工作。

3.6 专业科室及研究团队情况

研究者是医疗机构承担临床试验项目的实施者、执行者，专业内部质控是把握好药物临床试验质量的第一关，也是临床试验全过程质量控质中非常重要的一环[19]。在立项审查时，应重点审查专业科室及研究团队GCP资质、培训经历、研究经验与水平、团队协作能力及科室病例数是否满足试验需求等情况。对于研究经验欠缺、未经GCP系统培训、不熟悉临床试验相关管理要求，研究能力尚不能满足项目开展要求的研究团队，应经过系统培训、考核合格后再承接相关项目。

3.7 其他审查事项

在立项审查时，应对组长单位和各中心情况、试验用药物管理细节与模式[20]和病例报告表填写或录入要求、项目预期试验流程、项目关键时间节点如研究者会、组长单位伦理时间、临床试验备案等项目开展重要事项进行密切关注。

此外，在国家重点加强我国人类遗传资源采集、保藏、国际合作、出口出境行政审批管理工作的政策形势下[21-23]，机构立项审查时还应重点关注项目开展是否涉及标本外送中心实验室检测、人类遗传资源材料提供者是否知情同意，人类遗传资源采集、收集及预期使用途径及实体样本或数据信息是否出境或出境后使用、剩余样本处置，知识产权归属与分享等人类遗传资源采集、收集、出口、出境相关事项进行全面综合的审查。

4 展望

在医学研究迅速发展的今天，医疗机构的发展越来越离不开临床试验，作为促进医院发展、提升研究水平、培养医学人才的重要手段，临床试验的开展在衡量医疗机构科研及医疗水平上，扮演着越来越重要的角色。立项审查机制是实施临床试验的第一层质量把控机制，也是筛选优质研究项目的重要手段，更是政策改革带来的挑战，医疗机构应注重立项审查，在专业性上积极与专业人员沟通，在政策把控上做好自身的工作。此外，在立项审查机制的基础上，机构还可进一步以临床试验信息化管理系统（CTMS）为突破口，完善立项审查信息化管理体系建设，加强与伦理审查的衔接配合。综上所述，医疗机构应在改革新形势下，紧跟政策发展趋势，努力提升立项审查能力、提高临床研究水平、加强临床医学研究体系与能力建设、全力推动临床医学学科发展。

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