郭伟光 强新华 黎昌 周立新

[摘要] 目的 探讨乌司他丁在重症病毒性肺炎免疫调节治疗的临床疗效。 方法 回顾性分析2015年1月—2018年12月佛山市第一人民医院重症医学科收治的重症病毒性肺炎患者的临床资料，分析乌司他丁对患者免疫及预后的影响。结果 纳入74例重症病毒性肺炎患者，死亡19例（25.7%）;治疗组36例，第7天CRP（46.2±32.8）mmol/L、HLA-DR（60.02±12.08）%、T-CD4+（422±87）cell/L与第0天的（123±59.8）mmoL/L、（41.22±15.90）%、（220±54）cell/L间差异有统计学意义（P<0.05），且与对照组的（34.1±11.8）mmol/L、（42.06±14.08）%、（326±69）cell/L间差异有统计学意义（t=1.781、2.603、2.527，P<0.05）。治疗组28 d死亡9例（25.0%），VAP发生率为21.77‰，低于对照组的10例（26.3%）（χ2=4.432，P=0.028）、42.12%（χ2=0.017，P=0.897）。 结论 乌司他丁能改善重症病毒性肺炎患者的免疫功能，降低VAP发生率，但无法改善预后。

[关键词] 重症病毒性肺炎;免疫干预;乌司他丁

[中图分类号] R5          [文獻标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）06（b）-0138-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of ulinastatin in immunomodulatory therapy for severe viral pneumonia. Methods The clinical data of patients with severe viral pneumonia admitted to the Department of Critical Care Medicine， First People's Hospital of Foshan City from January 2015 to December 2018 were retrospectively analyzed. The effects of ulinastatin on immune and prognosis were analyzed. Results 74 patients with severe viral pneumonia were enrolled， 19 cases（25.7%） died， and 36 patients in the treatment group. On day 7， CRP （46.2±32.8） mmol/L， HLA-DR （60.02±12.08）%， T-CD4+ （ 422±87）cell/L was significantly different from （123±59.8）mmoL/L， （41.22±15.90）%， and （220±54）cell/L on day 0 （P<0.05）， and there were statistical differences between the groups （34.1±11.8） mmol/L， （42.06±14.08）%， and （326±69） cells/L （t=1.781， 2.603， 2.527， P<0.05）. In the treatment group， 9 patients （25.0%） died in 28 days. The incidence of VAP was 21.77‰， which was lower than that in the control group 10 cases（26.3%） （χ2=4.432， P=0.028） and 42.12% （χ2=0.017， P=0.897）. Conclusion Ulinastatin can improve the immune function and reduce the incidence of VAP in patients with severe viral pneumonia， but it cannot improve the prognosis.

[Key words] Severe viral pneumonia; Immune intervention; Ulinastatin

近年来，高致病性甲型流感逐渐蔓延全球，因发病率高、传播广、致病性强等特点已成为全球性重大的公共卫生疾病之一[1，2]。近年来，随着甲流治疗经验普及和防范意识增强[3]，但死亡率仍较高，危害性极强，需要我们探索更多的治疗经验。乌司他丁是临床上常用的蛋白酶抑制剂，对机体多种酶具有抑制作用，可有效清除氧自由基及抑制炎症介质释放。乌司他丁在重症病毒性肺炎，尤其重症甲型流感的作用需要更多探索与论证。现将该院2015年1月—2018年12月收治的74例重症病毒性肺炎患者的情况进行探讨。

1  对象与方法

回顾性分析收治佛山市第一人民医院重症医学科符合重症病毒性肺炎诊断标准的患者。按照是否应用乌司他丁分治疗组和对照组。所有患者、家属均对研究内容知情同意，自愿参与，并在医院伦理委员会监督及允许下同医院签订知情同意书。

2  实验资料收集

2.1  一般资料

包括性别、年龄、发病时间、用药前（第0天）急性生理与慢性健康评分II（APACHE II）、序贯器官衰竭评估（SOFA）、简化临床肺部感染评分（CPIS）、ICU住院时间、机械通气时间、呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated pneumonia， VAP）发生率及28 d死亡率。

2.2  监测指标

记录患者治疗第0、7天炎症、免疫指标。炎症指标：白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT-u）、氧合指数（Oxygenation Index， OI）。免疫指标：人类白细胞抗原（HLA-DR）、流式细胞T淋巴计数（辅助性T淋巴细胞T-CD4+，抑制性T淋巴细胞T-CD8+）。

2.3  統计方法

资料数据采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，计量资料中呈正态分布则采用均数±标准差（x±s）表示，行t检验，非正态分布资料以中位数及四分位数[M（IQR）]表示，均数比较先进行方差齐性检验，方差齐时采用重复测量方差分析，组间方差不齐时采用秩和检验，组间资料采用两两比较q检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3  结果

3.1  患者一般资料

收治74例重症病毒性肺炎患者，包括H1N1 29例，H7N9 14例，H5N1 4例，其他类型或未明病原体病毒性肺炎27例。其中男性45例，女性29例，治疗组36例（48.6%），对照组38例，两组间年龄、第0天APACHE II、SOFA、OI及免疫相关指标（HLA-DR、T-CD4+、T-CD8+）未见差异见表1;但治疗组发病时间较长，达9.7（3.5，13.0）d，且基线CPIS评分（3.3±3.0）分、CRP（123±59.8）mmol/L均显著高于对照组（P<0.05）。见表1、表2。

3.2  炎症及免疫指标变化

乌司他丁治疗组第7天CRP下降至（46.2±32.8）mmol/L，HLA-DR为（60.02±12.08）%，T-CD4+为（422±87） cell/L，均较前（第0天）改善，且与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3  预后情况

74例患者ICU住院时间（21.2±14.5）d，机械通气时间（14.1±15.7）d，VAP发生率达33.12‰，28 d死亡19例（25.7%）。治疗组ICU住院时间、机械通气时间无显著差别，VAP发生率为21.77‰，低于对照组（P<0.05），最终28 d死亡9例（25.0%）。见表2。

4  讨论

病毒性肺炎是近年来严重的危害公众健康的重大疾病，早期以病毒侵袭至肺间质炎症为主要特点，后期容易合并细菌、真菌等感染，导致全身炎症反应综合征。免疫功能紊乱是脓毒症快速进展的重要因素，早期免疫干预有助于激活患者免疫系统功能，抑制炎症反应，防止病情恶化。乌司他丁对胰蛋白酶、纤溶酶等多种酶具有抑制作用，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放作用，从而减轻炎症及缺血再灌注损伤[4-6]。

近年来乌司他丁在脓毒症、急性循环衰竭、多脏器功能障碍综合征及重大心血管手术等治疗中取得了良好疗效[6-8]。该研究发现，乌司他丁治疗组发病时间较长，多合并严重低氧血症及呼吸衰竭，故第0天CRP、CPIS评分、发病时间均高于对照组，说明治疗组患者肺部感染情况较重，入组阶段存在偏倚，与患者病情危重程度及医师经验用药适应症选择有关。治疗后第7天可见患者免疫相关指标HLA-DR（58.02±12.08）%、T-CD4+（402±87）cell/L，与第0天的（44.22±15.90）%、（240±60）cell/L间存在者显著性差异（P<0.05），提示治疗后第7天有显著改善，且治疗后第7天CRP（46.2±32.8）mmol/L下降，低于第0天的（123±59.8）mmol/L（P<0.05），且VAP发生率19.44%显著低于对照组的42.12%（P<0.05），说明乌司他丁在免疫调节方面确实起到良好作用，尽管治疗组肺部感染情况严重，但乌司他丁治疗疗效更显著，证实乌司他丁有效改善机体T细胞提呈反应及免疫辅助功能，起到抑制炎症的作用，能有效预防院内获得性感染，尤其VAP。相关学者研究[9]发现，乌斯他汀在治疗VAP方面能够获得良好的临床效果;在VAP患者常规治疗中加入乌斯他汀，结果显示，相对于仅使用常规治疗方案的对照组而言，联用常规治疗及乌斯他汀方案治疗的观察组治疗总有效率94.74%显著好于对照组78.95%（P<0.05），而且干预后CRP（45.19±5.79）mg/L、PCT（1.08±0.36）μg/L均显著低于对照组的（65.83±8.45）mg/L、（1.52±0.56）μg/L（P<0.05）;与该次研究中CRP研究结果相似，但PCT研究结果不一致。

究显示乌司他丁治疗组ICU住院时间、机械通气治疗时间及28 d死亡率与总体患者、对照组间无显著差别，说明乌司他丁虽然能改善免疫功能及炎症反应，但不能改善患者预后，其可能与治疗组初始病情更危重，且发病时间长等原因有关，错失了最佳用药时间及脏器功能挽救机会，需后续大样本量前瞻性研究分析。

综上所述，乌司他丁能改善重症病毒性肺炎患者免疫功能，一定程度抑制炎症反应，降低VAP发生率，但无法显著改善患者预后。不足之处：该研究为回顾性分析，缺乏大样本量随机盲法对照设计，治疗组患者选择存在一定偏倚，主要与治疗医师临床经验及病情危重性相关，对最终结果可能产生一定的影响。该中心将在后续的前瞻性随机对照研究课题中进行进一步完善设计及观察。

[参考文献]

[1]  Sivanandy P，Zi Xien F，Woon Kit L，et al.A review on current trends in the treatment of human infection with H7N9-avian influenzaA[J].J Infect Public Health，2018（18）： 30134-5.

[2]  Caini S，de Mora D， Olmedo M， et al. The epidemiology and severity of respiratory viral infections in a tropical country： Ecuador， 2009-2016[J].IInfect Public Health，2018，18：30320-4.

[3]  卫生部办公厅. 人感染H7N9禽流感诊疗方案.2017.

[4]  Fu Wei， Siyi Liu， Li Luo et al. Anti-in？ammatory mechan- ism of ulinastatin： Inhibiting thehyperpermeability of vascular endothelial cells induced byTNF-α via the RhoA/ROCK signal pathway[J].International Immunopharmacology，2017，46： 220-7.

[5]  姚林英，范咏梅，吴冬琴.乌司他汀辅助对呼吸机相关性肺炎患者疗效的影响及机制[J].中国生化药物杂志，2017（4）：191-194.

[6]  李朝红.乌司他丁对重症肺炎患者血气分析指标及血清炎性因子水平的影响探讨[J].临床医学研究与实践，2016，1（17）：58-59.

[7]  邓建军.用乌司他丁对ICU的老年重症肺炎患者进行治疗的效果分析[J].当代医药论丛，2017，15（21）：160-161.

[8]  张帆.探讨乌司他丁联合口服激素治疗间质性肺炎的疗效[J].首都食品与医药，2018，25（20）：49.

[9]  王旨，吴寒冰.乌司他丁对重症肺炎患者肺表面活性蛋白及抗炎、促炎介质的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（3）：43-45.

（收稿日期：2019-03-17）