鲁雁秋 吴玉珊 邱丹 陈耀凯

(重庆市公共卫生医疗救治中心，重庆 400036)

新生隐球菌型脑膜炎(cryptococcal meningitis，CM)是艾滋病患者最重要的机会性感染之一，更是引起其早期死亡的主要原因之一。在资源有限的国家，隐球菌脑膜炎在艾滋病患者中的死亡率达到13%～44%[1]。在撒哈拉以南的非洲，隐球菌脑膜炎每年死亡人数50万以上，远超过结核病的死亡人数。即使在发达地区，艾滋病相关隐球菌病的死亡率也达到了10%～30%[2]。本研究旨在描述本救治中心2016年1月～2018年1月艾滋病合并隐球菌脑膜炎的诊断病例的人口学特征、一般情况、实验室概况、治疗方案以及预后影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象

2016年1月～2018年1月，重庆市公共卫生医疗救治中心住院治疗的艾滋病合并新生隐球菌脑膜炎患者。脑脊液培养、墨汁染色涂片任一项阳性，即可确诊为隐球菌性脑膜炎。艾滋病的诊断依据美国疾病控制和预防中心诊断标准[2]。

1.2 方法

2 结 果

2.1 基本特征

2016年1月至2018年1月期间，重庆市公共卫生医疗救治中心共收治艾滋病合并新生隐球菌性脑膜炎患者149例。患者平均年龄为42.54±12.94岁(范围21～75岁)，青年人发病率最高(59.7%)，中年人次之(26.2%)，男性(72.5%)比女性(27.5%)高，有59.70%的患者体重下降大于2kg，CD4+T淋巴细胞计数中位数为24.00细胞个数/μL,均数为43.77细胞个数/μL，有84.5%的患者HIV的RNA载量>3 lg 拷贝/mL(见表1)。

表1149例艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者基线情况

Tab.1Baseline characteristics of 149 AIDS patients complicated with cryptococcal meningitis

人数百分比(%)95 % CI年龄 18～44(青年人)8959.70%52.367.8 45～60(中年人)3926.20%19.533.6 ≥60(老年人)2114.10%8.719.5性别男10872.50%65.179.2女4127.50%20.834.9体重下降(kg)<26040.30%32.249 ≥28959.70%5167.8CD4+(细胞个数/μL) ≤5011577.20%70.583.9 51～1002416.10%10.121.5 101～19974.70%1.38.1 ≥20032.00%04.7HIV RNA(lg 拷贝/mL)≤374.20%28.1412071.40%74.587.2≥52213.10%8.720.1

2.2 症状/体征、抗真菌方案及初始开启脑压

艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者常见的临床症状是头痛(87.92%)，其次发热(53.69%)、呕吐(30.87%)等；大多数患者初始脑压高于正常值；超过半数的患者使用两性霉素B+5-氟胞嘧啶为抗真菌方案(见图1)。

图1149例艾滋病合并隐脑患者症状/体征、抗真菌方案以及初始颅内压情况。方案a基于两性霉素B：指诱导期采用以两性霉素B为基础用药的治疗方案，如两性霉素B+5FC、两性霉素B+氟康唑、单用两性霉素B；方案b基于其他唑类：指诱导期采用以伏立康唑、氟康唑为基础用药的治疗方案，如伏立康唑+5FC、伏立康唑+氟康唑、单用伏立康唑和氟康唑+5FC、单用氟康唑

Fig.1Symptoms, antifungal regimen and initial intracranial pressure in 149 patients. a. Based on amphotericin B: refers to the treatment regimen based on amphotericin B during the induction period, such as amphotericin B + 5FC, amphotericin B + fluconazole, amphotericin B alone; b. Based on other azoles: refers to the treatment regimen based on voriconazole or fluconazole, such as voriconazole + 5FC, voriconazole + fluconazole, voriconazole and fluconazole + 5FC, fluconazole alone.

2.3 实验室结果

我院脑脊液隐球菌墨汁染色的阳性率为98%(146/149)，隐球菌培养的阳性率为63.10%(94/149)。有90.00%患者初始脑压高于正常值，在接受至少2周抗真菌治疗后仍有65.10%的患者高颅压，抗真菌治疗后抗真菌治疗前后脑脊液生化分析结果(见表2)。

2.4 住院患者院内结局的影响因素

以患者住院期间结局(1=死亡，0=生存)为因变量，单因素logistic回归分析显示，青年组(P=0.022,OR=0.247)、体重下降在2kg以内(P=0.040,OR=0.260)、抗真菌治疗前初始脑脊液氯化物正常(P=0.009,OR=0.093)或降低(P=0.036,OR=0.151)为影响艾滋病合并隐脑患者住院结局的保护因素；而有头痛(P=0.051,OR=3.124)、意识障碍(P=0.012,OR=5.905)、乏力(P=0.04,OR=9.071)、基线CD4+T淋巴细胞计数为5～12 细胞个数/μL(P=0.034,OR=3.246)、初始脑压大于250 mm/H2O(P=0.046，OR=2.814)为危险因素。多因素logistic回归(调整性别、年龄后)显示，青年组(18～44岁)为艾滋病合并隐脑的住院患者的独立保护因素(P=0.036，OR=0.228)，而意识障碍(P=0.035，OR=7.001)、乏力(P=0.049，OR=7.657)是两个独立危险因素(见表3)。

表2隐脑患者抗真菌治疗前后实验室检查结果构成比

Tab.2The results of laboratory examination before and after antifungal treatment in 149 patients with AIDS and cryptococcal meningitis

抗真菌治疗前抗真菌治疗后人数百分比(%)95% CI人数百分比(%)95% CICFS隐球菌涂片阴性3 2.00%04149.40%5.414.8阳性14698.00%9610013590.60%85.294.6CFS隐球菌培养阴性5536.90%29.544.313288.60%82.693.3阳性9463.10%55.770.51711.40%6.717.4脑压(mmH2O)<1801510.10%5.414.85234.90%28.242.9180～2502214.80%9.420.83724.80%18.131.5>25011275.20%68.581.96040.30%32.948.3CFS氯化物(mmol/L)<1198255.00%47.763.84530.20%22.837.6 119～1296140.90%32.248.38959.70%52.368.4 ≥12964.10%1.37.41510.10%5.414.8

(续表)

表3 影响149例艾滋病合并隐脑患者住院期间结局因素的单因素logistic分析及多因素logistic分析(调整性别、年龄)

(续表)

3 讨 论

全球范围内，据估计每年大约有100万人死于隐球菌性脑膜炎[2]。美国在2010年的研究发现，隐球菌病总体死亡率为0.07/10万[3]。

本研究中，艾滋病合并隐脑患者多为中青年男性，平均年龄为42.54±12.94岁，这与欧洲[4-5]、印度[6]和非洲的研究结果相似。其中，青年组(18～44岁)患者发病率最高，这与Tintelnot[8]、Chen[9]的研究结果相符。

在我们的研究中，有超过90%的患者CD4+T淋巴细胞计数<100 细胞个数/μL，其中有77.20%的患者CD4+T淋巴细胞计数<50 细胞个数/μL，HIV RNA超过4 lg 拷贝/mL的患者达85.5%，这说明隐球菌最易感染免疫系统严重受损、HIV病毒高度复制的艾滋病患者。

本研究中所有隐球菌性脑膜炎病例均采用常规方法进行诊断，即脑脊液隐球菌培养和/脑脊液隐球菌墨汁染色涂片。脑脊液隐球菌墨汁染色的阳性率为98%，隐球菌培养的阳性率为63.10%，以脑脊液隐球菌培养为金标准，隐球菌涂片的灵敏度为96.80%，特异度为100.00%，诊断符合率为61.00%，与郜桂菊等[10]的研究结果相似，也与世界其他研究报道的结果相符，表明脑脊液墨汁染色涂片和培养可以对绝大多数的隐球菌性脑膜炎病例的进行诊断[11-12]，是目前诊断隐球菌性脑膜炎最重要的方法。

我们研究发现，无论患者最终结局如何，隐球菌脑膜炎患者最常见的症状是头痛、发热、呕吐等中枢神经系统症状，这与Henry等[13]的研究结果近似。然而，这些症状均缺乏特异性，需要将隐球菌脑膜炎与其他中枢神经系统疾病相鉴别[5-6]。所以，患者一旦出现头痛、头晕、呕吐等中枢神经症状时，均应及时行腰椎穿刺检查，并且对脑脊液进行相关分析。值得注意的是，如果患者同时出现头痛、乏力、发热、呕吐或出现视力下降、听力下降、精神行为异常、意识障碍时，表明病情危重，这往往是预后不良的表现[14]。

颅内压增高(ICP)是隐球菌脑膜炎另一个常见的症状。本研究显示，有接近90%的HIV-CM住院患者有颅内压增高的症状，并且接近80.00%的院内死亡病例有颅内压升高的表现，其中有55.60%的死亡病例颅内压≥250 mmH2O。这表明，ICP与死亡率相关。有研究表明，治疗性LP的可将隐球菌脑膜炎的死亡风险降低69%[15]。因此，患者一旦出现头痛、头晕等中枢神经系统症状时，均应及时进行腰椎穿刺检查。对于持续性、难治性颅内高压患者，可通过频繁的腰椎穿刺、腰大池引流术、脑室-腹腔分流术、脑室切开术来控制脑压[14]。

两性霉素B加5-氟胞嘧啶是目前治疗隐球菌性脑膜炎的首选方案。据本研究表明，当5-氟胞嘧啶因为某些原因不可用时，基于两性霉素B的治疗方案患者的生存患者比例多于基于其他唑类(伏立康唑、氟康唑)的治疗方案，两性霉素B加氟康唑(800～1200 mg/d)可用作优先考虑的替代方案，这与Loyse等[16]的研究结果相似。其他唑类，例如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和伊伐单抗也具有抗隐球菌活性，然而，由于缺乏临床疗效、潜在的药物相互作用、CNS穿透和生物利用度的研究，目前仅用于难治性病例[14]。

据本研究Logistic回归分析显示，在单因素分析中，青年组、中年组、体重下降在2kg以内、抗真菌治疗前初始脑脊液氯化物正常或降低为影响艾滋病合并隐脑患者住院结局的保护因素，而头痛、意识障碍、乏力、基线CD4+T淋巴细胞计数为5～12 细胞个数/μL、初始脑压大于250 mm/H2O为危险因素，这与关家龙等[17]、Andre’s F等[18]的研究结果类似。多因素分析结果显示，年龄在18～44岁是艾滋病合并隐脑住院患者的独立保护因素，而意识障碍、乏力为住院患者的两个独立危险因素，P<0.005，差异均有统计学意义。此外，据报道，艾滋病本身即是隐球菌性脑膜炎的危险因素[18]。

艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者院内病死率高，临床表现多样，预后影响因素复杂，需引起医务工作者的高度重视，加强对该疾病的综合管理。