许晓双， 张大为， 孔 韧

(江苏理工学院 生物信息与医药工程研究所， 常州 213001)

HIV-1 整合酶(Integrase，IN)是HIV-1病毒复制过程中的关键酶，能够介导逆转录后形成的病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合，也是研究抗艾滋病药物的重要靶标[1]。在已上市的药物中，雷特格韦(Raltegravir，RAL)、埃替格韦(Elvitegravir，EVG)和度鲁特韦(Dolutegravir，DTG)是IN催化位点抑制剂，其分子机制是结合于整合酶的催化活性口袋从而抑制整合酶的链转移反应活性[2]。近年来，由于已上市药物存在越来越严重的耐药性问题，迫切需要进行基于新机制的抗艾滋病药物研发。

HIV-1自身编码的蛋白质数量有限，需要依赖宿主细胞蛋白及其信号通路完成自身复制。人转运蛋白SR2(tansportin-SR2，TRN-SR2)是β-核素蛋白，是近年来发现的一种HIV-1整合酶辅助因子，主要参与HIV-1生命周期中整合前复合体PIC(pre-integration complex)核输入过程，促进HIV感染。通过核孔蛋白复合物将HIV-1 PIC及病毒辅助蛋白运送到细胞核的过程称为核输入过程，是一个多因子参与的复杂过程[3]。HIV-1 PIC包括多种病毒的基质蛋白、IN、病毒蛋白R、cDNA以及多种细胞辅助因子，如晶状体上皮细胞衍生生长因子(LEDGF /p75)、输入蛋白α和转运蛋白SR2[3]。因此，HIV-1核输入过程主要依赖于PIC成分或单独HIV-1蛋白与细胞核输入因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用[4]。Demeulemeester等[5]基于TRN-SR2与HIV-1 IN蛋白-蛋白相互作用利用AlphaScreen高通量筛选技术从25 608个小分子中找到2个活性化合物，它们能够阻断HIV-1核输入过程，提示TRN-SR2与HIV-IN的相互作用是抗HIV治疗的有效靶点。因此，寻找和设计开发TRN-SR2与HIV-1 IN相互作用的高效抑制剂具有重要的发展前景和研究意义。……