张强，彭金芝，李权△，王少军

先天性无鼻畸形（congenital arhinia）是一种非常罕见的胎儿畸形，从1931年Blair等［1］首次报道1例无鼻畸形至今，文献报道病例不足50例［2］。先天性无鼻畸形的病因至今未明，可能与遗传、环境等因素有关［3］。其发病机制不清，可能与中、外侧鼻突发育不全、鼻腔内突融合过早等理论有关［4-5］。先天性无鼻畸形常合并其他器官畸形［2-3］，对围生儿结局存在不同程度的影响，分娩时需有一个熟练的新生儿复苏团队在场［2］。大多数无鼻畸形的胎儿出生后能正常生活，而新生儿护理及喂养格外重要。目前，无鼻畸形的治疗仍以外科手术为主，且需要多学科协助。然而，因该畸形极为罕见，尚无现成可循的诊疗指南，故在手术是否分期进行、手术时机选择及重建技术等方面尚存争议［6］。干细胞治疗可能为患者及其家庭带来新的希冀。本文报告我院收治的1例胎儿先天性无鼻畸形，系单纯性无鼻畸形，本可继续妊娠及进一步治疗，但孕妇及家属最终选择放弃胎儿，并要求实施引产。

1 病例报告

孕妇 41岁。主因妊娠29周，超声检查发现胎儿畸形3 d，于2017年3月29日就诊于我科。3 d前孕妇于我院门诊常规产检，行超声检查提示胎儿面部声像改变：无鼻畸形。建议耳鼻喉科及整形外科门诊咨询。孕妇及家属经过咨询及多方面考虑后，最终决定放弃胎儿并要求实施引产，遂入住我科。孕妇平素月经规律，末次月经（last menstrual period，LMP）为2016年9月6日，预产期（expected date of childbirth，EDC）为2017年6月13日。停经30+d自测尿人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin hCG）阳性，停经40+d在当地医院行超声检查确诊为“宫内早孕”。无明显早孕反应。孕4+个月感胎动并持续至今，伴腹部逐渐膨隆。妊娠早、中期未行系统超声检查；孕中期行无创DNA检测示21-三体、18-三体及13-三体均为低风险。孕期无毒物及放射线接触史，无药物滥用史。既往史：平时身体健康。生育史：G5P1，11年前自然分娩一女婴，现体健；曾自然流产1次，药物流产2次。家族史：家庭成员体健，无遗传病家族史。入院查体：体温36.8℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血压104/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，头颅五官无畸形，心肺无异常，腹部膨隆。产科检查：宫高23 cm，腹围90 cm，枕左前位，胎心148次/min；阴道检查：宫颈管长约3 cm，宫口未开，先露头，棘上3 cm，胎膜未破。辅助检查：超声检查（2017-03-26，Ⅲ级）示：胎儿双顶径72 mm，头围257 mm，腹围225 mm，股骨长度54 mm，羊水指数256 mm；胎儿面部检查：双侧眼球可显示，两侧对称，眼球略凸，眼距19 mm；未见双侧鼻孔，颜面正中矢状切面未显示鼻部回声；双唇皮肤回声未见连续性中断；胎儿脐带检查：胎儿膀胱水平横切面彩色多普勒血流显像在膀胱两侧仅显示右侧脐动脉，左侧脐动脉缺如，脐带游离段横切面上仅显示1条脐动脉和1条脐静脉，呈“吕”字形；胎儿颅脑、心脏、双肺、腹部、脊柱、四肢及胎盘检查未发现明显异常。入院诊断：（1）胎儿先天性无鼻畸形。（2）单脐动脉。（3）羊水过多。（4）G5P129+1周妊娠待产。（5）枕左前位。入院后查血、尿及大便常规结果无异常，查凝血功能、血生化及术前五项结果无异常，心电图正常。经综合评估，无羊膜腔穿刺及注射依沙吖啶的禁忌证，故于2017年3月30日16：05在B超引导下行羊膜腔穿刺术及羊膜腔内注射依沙吖啶100 mg引产。于2017年4月1日2：30开始出现规律宫缩，9：50经阴道分娩一死女婴，羊水量2 700 mL。分娩后检查：死婴无鼻翼、鼻尖、鼻孔、鼻骨等正常外鼻结构（图1箭头示），头颅大小无异常，其余外观未见异常；脐带横断面仅见1条动脉及1条静脉。产后取死婴臀部肌肉行染色体检测，结果无异常。产妇恢复好，产后1 d出院。

2 讨论

2.1 先天性无鼻畸形概述 先天性无鼻畸形是一种极为罕见的胎儿颜面部畸形，表现为先天性鼻缺如。根据文献报道，全球多个国家和地区均有发病，无明显地域聚集性［3］。除Cesaretti等［7］报道姐弟俩均发生先天性无鼻畸形外，尚无更多家族聚集性报道。先天性无鼻畸形常伴有其他脏器的畸形，如眼部畸形［8］、独眼畸形［9］、唇腭裂［8，10］等。在全前脑无裂畸形胎儿中常合并无鼻畸形［11-12］。Hunter等［13］研究发现先天性无鼻畸形的胎儿出生后，男婴可导致无精症，女婴可出现青春期延迟，甚至导致不孕，这是因为先天性促性腺激素低性腺发育症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）与无鼻畸形相关，因此鼻部发育异常可作为CHH的早期诊断线索，尤其是女性患者。先天性无鼻畸形可能还与某些染色体异常有关，Sato等［14］报道1例无鼻畸形可能与染色体异位t（3；12）（q13.2；p11.2）有关。本例先天性无鼻畸形胎儿，经过检查，尚未发现其他器官畸形及染色体异常，属单纯先天性无鼻畸形，更是罕见。

Fig.1 Facial front and side photographs of fetus图1 胎儿面部正面和侧面照片

2.2 先天性无鼻畸形病因及发病机制 先天性无鼻畸形的病因不明，可能与孕妇高龄、环境、药物、理化、遗传等因素有关［3，7，14］。鼻的发生开始于胚胎第4周，在原口上方鼻额突下缘两侧各形成1对鼻基板。鼻基板发育成鼻窝，鼻窝逐渐加深，内、外两侧隆起分别称为内侧鼻突及外侧鼻突。内、外侧鼻突逐渐生长发育并相互融合形成外鼻。若受遗传、环境等因素的影响，鼻额突发育不全，则可导致无鼻畸形［12，15］。迄今，先天性无鼻畸形的发病机制尚不清楚，推测可能与中、外侧鼻突发育不全、鼻腔内突融合过早等理论有关［4-5］。本例孕期无药物滥用史及其他高危因素，无创DNA检查为低风险，胎儿染色体检测无异常，考虑可能与孕妇高龄有关。

2.3 先天性无鼻畸形诊断

2.3.1 超声检查 超声检查（包括二维超声、三维超声及彩色多普勒超声检查）是妇产科重要的影像学检查方法［9，12，16］，孕期在监测胎儿生长发育、排畸筛查等方面起着重要作用。根据胎儿发育特征，妊娠8周末，就能分辨出面部结构；孕12周末，胎儿鼻的解剖结构已完全建立［12，16］。故在早孕期（12～13+6周）即可通过超声对胎儿面部结构进行筛查。此时超声可在正中矢状切面及鼻后三角冠状切面上观察到胎儿鼻孔、鼻尖、鼻骨等外鼻结构，若未显示鼻尖、鼻孔、鼻骨等回声，可考虑无鼻畸形［12，15］。有条件者可进行三维成像［9，12，17］，可立体地了解胎儿面部结构，以提高诊断准确性，减少漏诊及误诊。因无鼻畸形常合并其他器官畸形，故超声检查发现无鼻畸形时，需仔细检查胎儿其他脏器，尤其是颅脑结构，以排除严重的全前脑无裂等畸形［11-12］。本例在入院前3 d行系统超声检查时未见双侧鼻孔，颜面正中矢状切面未显示鼻部回声，颅脑及其他脏器检查未见异常。

2.3.2 MRI检查 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查是通过原子核在磁场内共振所产生的信号经重建后获得图像，对软组织分辨率较高，可观察胎儿外鼻、鼻道、鼻孔、鼻骨、鼻窦等结构是否缺如，尤其对怀疑胎儿颅脑发育或其他脏器畸形者，通过MRI检查，对诊断帮助较大［16，18-19］。

2.3.3 胎儿镜检查 若孕周处于16～26周，可行胎儿镜检查。胎儿镜检查不但可在直视下观察胎儿外鼻、鼻孔等结构，还可在镜下获取脐血、胎儿组织进行产前诊断［16］。

2.3.4 胎儿出生后检查 胎儿出生后查体见不到外鼻、鼻孔等正常结构，即可作出诊断。此外，还可行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）［19］了解鼻骨、鼻窦及颅脑等结构是否异常，辅以诊断。本例实施引产术，胎儿娩出后查体未见鼻翼、鼻尖、鼻骨、鼻孔等正常外鼻结构，其余外观未见明显异常。

2.4 鉴别诊断 先天性无鼻畸形常与其他脏器异常同时存在，甚至是其他畸形在颜面部的表现。故一旦诊断该畸形，则需同时对其他脏器进行仔细检查，以作鉴别。

2.5 先天性无鼻畸形治疗

2.5.1 孕期及分娩期管理 对于胎儿先天性无鼻畸形，孕期尚无很好的治疗方法和管理建议，但分娩需选择在三级综合及以上医疗机构进行［3］。分娩时需要一个熟练的新生儿复苏团队在场，必要时就地行气管切开术，以减少新生儿近期及远期并发症的发生［2，20］。先天性无鼻畸形并非剖宫产指征，分娩方式应视孕妇具体情况而定。根据文献报道，除了少数病例出生后不久死亡及2017年《人人健康》第15期转载英国《每日邮报》报道的1例无鼻“小战士”（伊莱•汤普森）2岁死亡外，大多数病例能正常生活。因此，对于先天性无鼻畸形的胎儿，若未合并其他严重致死性畸形，并非引产指征，可期待出生后进一步治疗。但必须充分告知孕妇及家属，新生儿出生后可能发生生殖系统发育不良［8，13］、肌营养不良症［8，21］等并发症。本例先天性无鼻畸形胎儿，其父母最终选择放弃胎儿，并要求实施引产。

2.5.2 新生儿管理 新生儿在出生3周之内，通常只会用鼻呼吸，以后逐渐学会用口呼吸［15］。因先天性无鼻畸形的新生儿出生后无鼻腔，只能通过口腔进行呼吸，这给喂养及护理带来极大的困难［22］。母乳喂养或使用奶瓶喂养均可能因机械性因素而导致呼吸困难甚至窒息死亡，故选用小汤匙、滴管或鼻饲管喂养，在一定程度上可改善因进食引起的呼吸困难，必要时需建立口咽气道［3，5，22］。此外，喂养时容易发生呛咳、吸入性肺炎等并发症。因此，娴熟的护理技巧和正确的喂养方法显得特别重要。

2.5.3 外科手术治疗 先天性无鼻畸形外科手术相当复杂，风险较高，难度较大，需要在儿科、耳鼻喉科、麻醉科、整形外科等多学科通力合作下进行［2-3］。手术既要考虑到鼻的功能性，又要不失美观性。因鼻的发育在婴儿期尚未完成，直到青春期后才发育到它的遗传性大小和形状［15］，故外鼻的重建最好在青春期进行。若过早进行重建，则可能因重建的外鼻生长与面部其他器官发育不同步、皮肤萎缩［6］，从而影响重建效果及美观。但先天性无鼻畸形或多或少会给患儿及其家庭造成心理影响，因此，外鼻重建最早可提前到4～5岁［3，5］甚至更早［6］进行，也可在青春期前或青春期采用人造鼻（假体鼻）治疗［23］，青春期后再行外鼻重建。先天性无鼻畸形的外科手术治疗通常分两期进行，一期先行上颌骨贯通达咽部，并植皮成腔；二期再行皮瓣造鼻术［15］。Feledy等［24］报道采取外鼻重建后进行成骨垂直牵张，以获取更多的骨骼和软组织，以改善面部比例，从而达到美观效果并有利于二期手术处理。此外，也有文献报道采取同步手术获得良好效果的案例。

2.5.4 干细胞治疗 干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞。其通过在体外进行分离、培养、诱导分化等处理，可分化为多种细胞和器官［25］。随着干细胞工程技术和再生医学的深入研究，有望通过计算机三维扫描按照面部比例打印外鼻模型［26］，再应用干细胞及再生医学技术，根据“三维”模型进行培养和诱导分化与之匹配的外鼻［27］，最后通过器官移植技术，重建外鼻。