李旖旎,柳铖棋,郑禕婧,王智立,张国花

(上海交通大学医学院基础医学院解剖学与生理学系，上海 200025)

糖尿病作为一种慢性内分泌代谢病，其并发症糖尿病肾病、视网膜病变、心血管病变、周围神经病变及胃肠病变等是糖尿病后期高致死率和高致残率的重要原因，严重降低了糖尿病患者的生活质量。根据WHO糖尿病的流行病学调查结果，2013年流行病学统计数据显示，世界范围内约有3.8亿糖尿病患者，预计到2030年会达到6亿[1]。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，又称血清素，作为小分子量的单胺类神经递质，广泛存在于机体中枢神经系统，参与调控机体情绪、体温、睡眠周期、呼吸、食欲等多种生理过程；外周组织中，5-HT在胎盘，肝脏及心血管、胃肠道、骨髓造血、免疫等诸多系统中广泛分布，通过内分泌、旁分泌和自分泌参与血流动力学、消化道运动和消化液分泌、代谢等调控[2]。1型和2型糖尿病及其并发症发病机制复杂多样，且不同因素之间相互作用，多年来研究人员一直试图从各个方面探索糖尿病及其并发症的发病机制及其调节，现对5-HT对糖尿病糖代谢及其并发症调控作用的研究进展进行综述。

1 糖尿病及其并发症的发病机制

糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的结果。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，产生自身抗体对胰岛β细胞产生攻击和破坏，导致胰岛素分泌不足。而2型糖尿病的发病受生活方式影响较大，与高脂饮食、肥胖等密切相关，发病机制则主要包括胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能减退[3]。

糖尿病并发症的发病机制比较复杂，至今尚未完全阐明，主要包括代谢因素、血流动力学、基因调控、炎症相关因子作用等[3]。代谢因素包括己糖胺、多元醇通路过度激活，晚期糖基化终末产物堆积，胰岛素抵抗，氧化还原紊乱及血脂异常等影响糖尿病并发症的发生发展。血流动力学因素包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常、血小板高黏度、高聚集状态造成微循环瘀滞，蛋白激酶C通路过度表达引起血管通透性异常，导致血管功能障碍，加速糖尿病大血管及微血管并发症的进展。与糖尿病并发症密切相关的基因调控机制包括组氨酸修饰、乙酰化酶异常、微RNA表达异常[4]等。异常作用的炎症相关因子包括黏附分子、细胞因子、生长因子、环加氧酶、核因子κB等[1,5]。

2 5-HT信号通路

5-HT由色氨酸在色氨酸羟化酶(tryptophane hydroxylase,TPH)催化下合成。TPH有两种同工酶，其中TPH1主要表达于包括松果体在内的外周组织，TPH2表达于大脑及肠道神经系统。人体内5-HT广泛分布于中枢神经系统和外周组织中，外周的5-HT主要分布于胃肠道和血小板中，其中约90%由位于人类胃肠道的肠嗜铬细胞合成[2,6]。

2.1 生理作用 1918年首次发现血小板中的5-HT具有收缩血管的作用，因此命名为血清素[7]。1937年发现5-HT存在于胃肠道的肠嗜铬细胞，具有促进平滑肌收缩的作用[8]。直到1952年，科学家才发现5-HT也存在于中枢神经系统中[9]。5-HT作为神经递质参与情绪、睡眠、感觉及应激反应等的调节，并通过激活血小板以控制血流动力学改变，以及通过自分泌及旁分泌途径调节糖代谢、胰岛素抵抗及能量消耗[6]。肠源性5-HT主要作用于传递恶心及不适感的外来神经和控制肠道蠕动及消化液分泌的内在神经。肠嗜铭细胞释放的5-HT可调控胃肠道动力、消化液分泌、血管舒张与腹部不适、恶心等[6]。

2.2 病理调控作用 5-HT在抑郁症、强迫症及焦虑症等精神疾病方面具有重要调控作用，在心血管疾病、胃肠道疾病及代谢紊乱性疾病的发病机制中发挥重要作用。5-HT对各系统功能的调控作用仍在不断研究中。

肠道5-HT信号系统与肠道炎症[10-11]、内脏痛[12]关系密切，例如，肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)与5-HT信号系统异常有关，抑制5-HT3受体的药物能够减轻IBS的腹痛症状[13]。除此之外，5-HT与胃肠道动力及消化液分泌密切相关，5-HT4受体激动剂已成为胃肠道动力减弱的临床药物靶点[14]。有研究证明5-HT在肝损伤后促进肝脏修复再生，这一作用可能是通过5-HT7受体实现的[15]。在神经修复方面的研究报道较多：5-HT能够通过促进神经修复再生及抑制神经细胞凋亡改善神经病变[16]；5-HT4受体因其介导的神经保护作用成为治疗相关神经病变的潜在靶点[17-18]；5-HT1受体可能介导神经保护作用，即选择性5-HT1A受体激动剂减轻脑缺血造成的继发脑损伤[19]。另外，也有研究表明5-HT通过抑制褐色脂肪细胞-肾上腺素能受体介导的解偶联蛋白1活化引起的产热效应，进而导致肥胖[20]。5-HT信号系统在骨质疏松发病过程中也发挥了一定的作用：激活5-HT6受体通过RhoA GTPase信号通路活化增强脂多糖引起的骨质破坏；抑制5-HT6受体可以减轻去卵巢引起的骨质丢失[21]。

3 5-HT与糖尿病

研究发现，糖尿病患者体内5-HT水平变化因部位而异，同时5-HT对于血糖调节有重要作用，对部分糖尿病并发症有调控作用。因此，5-HT相关信号通路被认为是治疗糖尿病的潜在靶点之一。在这里将重点回顾5-HT对糖尿病糖代谢及其并发症调控作用的研究进展。

3.1 5-HT及其受体水平在糖尿病中的变化 糖尿病状态下5-HT水平在中枢、外周均有不同程度的改变。一项临床研究表明2型糖尿病患者血浆中5-HT 水平显著高于健康受试者，而全血中5-HT水平则低于健康受试者[22]。除上述糖尿病患者血浆内5-HT水平升高以外，链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的1型糖尿病鼠十二指肠肠嗜铬细胞内5-HT的浓度同样显著上升，而肠道5-HT能神经元内的5-HT则无明显改变[23]。然而，1型糖尿病大鼠大脑皮质、脑干、海马内5-HT水平显著下降[24-25]。

除5-HT水平变化外，糖尿病患者及动物体内各部位的5-HT受体也发生不同程度的上调和下调。有研究表明，1型糖尿病大鼠大脑皮质内5-HT受体发生上调而脑干内5-HT受体则出现下调[24]。外周5-HT受体的变化则更为多样化。1型糖尿病大鼠心肌细胞上的5-HT2A受体下调[26]，十二指肠胆碱能神经元上的5-HT3受体活性下调而5-HT4受体活性无明显变化[23]。而2型糖尿病患者胰岛内5-HT1D及5-HT2A受体过度表达与糖尿病具有显著相关性[27]。5-HT不同亚型受体水平变化常与各类糖尿病并发症紧密相关，因而被视为这些并发症的潜在治疗靶点。

3.2 5-HT对血糖水平的影响 关于5-HT对于血糖水平的影响，既有升高血糖、促进胰岛素抵抗的报道，也有降低血糖、促进胰岛素分泌、抑制胰岛素抵抗、加快代谢的研究。5-HT升高血糖的作用可能是由5-HT2受体介导的，如肠源性5-HT作用于肝细胞内5-HT2b受体促进糖异生[27]；给予5-HT2受体拮抗剂促进糖代谢改善及血糖恢复[27-29]。另一方面，也有研究报道5-HT具有降血糖作用：腹腔内注射5-HT 可抑制高血糖和胰岛素抵抗、促进能量消耗、促进糖代谢[30]；鼻饲5-HT(20 μg/d)可以降低2型糖尿病鼠体重，并且改善糖耐量及脂代谢[31]；5-HT激活肾上腺内的5-HT7受体促进β内啡肽释放，进而激活阿片类受体促进外周血糖的利用，并最终导致1型糖尿病大鼠的血糖降低[32]；而服用5-HT4受体激动剂则可以降低2型糖尿病患者的血糖水平[33]；而TPH1缺陷小鼠胰岛素分泌减少，血糖明显高于正常组[34]。另有研究证明，不同5-HT受体激动剂对肝糖原合成既具有促进作用也具有抑制作用，与其作用于不同受体有关[35]。这些研究结果表明，5-HT对糖尿病患者可能具有潜在治疗作用，但其对血糖的调控具有明显的活动依赖性和受体依赖性，仍需要进一步研究。

胰岛素通过作用于胰岛素受体，使胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)酪氨酸残基磷酸化，并进一步通过受体酪氨酸激酶信号转导通路，一方面激活蛋白激酶Cα将葡萄糖转运体4转移至胞膜以增加对葡萄糖的摄取，另一方面则通过激活蛋白激酶B调节糖、脂代谢。

IRS-1在胰岛素胞内信号转导过程中具有重要调控作用。而5-HT可通过与5-HT2受体结合，诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，降低IRS-1活性，并促进IRS-1泛素化降解，从而抑制胞内胰岛素信号通路的转导[30]。临床上5-HT2受体拮抗剂用于改善胰岛素抵抗，从而治疗2型糖尿病与代谢综合征[30]；而5-HT4受体激动剂降低2型糖尿病患者的血糖水平是通过提高胰岛素的敏感性实现的[32]。

除了影响胰岛素信号通路外，5-HT对胰岛素的分泌及胰岛β细胞的生长也具有重要调节作用。5-HT与胰岛素共同储存在胰岛β细胞颗粒内，受葡萄糖刺激后同时排出。研究表明，5-HT在β细胞内可通过5-HT化调节胰岛素分泌小泡与胞膜的融合，进而调节胰岛素分泌[30]。而细胞外5-HT则与5-HT1A受体结合调节胰岛素分泌。另外，5-HT通过旁分泌及自分泌途径激活5-HT2b受体促进胰岛β细胞增生[36]。也有研究报道在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗状态下，外源性5-HT通过5-HT3受体促进胰岛素分泌[37]。

3.3 5-HT对糖尿病并发症的调控作用 5-HT对糖尿病并发症调控作用的研究越来越多，尤其对糖尿病胃肠病变、血管病变、神经病变等的调控作用受到广泛关注。

糖尿病可引起肠神经系统肌间神经丛损伤，从而严重破坏胃的顺应性舒张；同时可引起自主神经病变致胃结肠、胃小肠反射异常，从而导致糖尿病胃轻瘫。5-HT4受体激动剂用作临床促胃肠动力药物且拮抗5-HT3受体成为缓解恶心呕吐等临床症状的重要手段之一[10]。有研究表明5-HT4受体激动剂可以改善人或动物糖尿病胃肠动力障碍[33,38]。糖尿病也会引起排尿效率下降和尿潴留，而 5-HT2A/2C受体激动剂可以增强排尿效率[39]；而排尿效率下降可能与尿道5-HT能旁神经元数目减少有关[40]。

糖尿病微血管并发症与血管内皮细胞损伤、血小板功能亢进、抗凝功能减退及血液黏弹性升高有关，血小板的高黏附、高聚集状态造成的微循环瘀滞也是微血管病变最重要的发病机制之一。有研究表明5-HT2A受体拮抗剂可以协同成纤维细胞生长因子促进糖尿病小鼠血管新生[41]；5-HT2A/2B受体拮抗剂能够抑制糖尿病大鼠5-HT诱导的血管收缩效应[42]；最新的临床研究表明，相比非糖尿病患者，进行冠状动脉旁路移植术治疗的糖尿病患者容易出现移植物痉挛，与糖尿病患者胸廓内动脉平滑肌上5-HT2A受体表达增加有关[43]，这些研究提示5-HT2A受体介导的促凝作用和促进血管收缩作用参与了糖尿病微血管病变的发展。

约60%的糖尿病患者并发神经病变，包括外周和中枢神经病变。其中20%外周神经病变患者出现神经病理性痛。临床研究表明5-HT再摄取抑制剂可以减轻糖尿病患者疼痛症状[44]。动物实验表明鞘内注射5-HT再摄取抑制剂[45]也能减轻糖尿病模型动物痛觉过敏,可能是作用于脊髓5-HT2A受体实现的。另外，某些抗癫痫药，例如 eslicarbazepine acetate和唑尼沙胺，分别作用于 5-HT1B/1D和 5-HT2A/2C/5-HT3受体抑制痛觉过敏[46-47]。5-HT1A受体激动剂也能缓解1型糖尿病的神经病理性痛[48]。

糖尿病患者出现抑郁症状为非糖尿病人群2～3倍，3个糖尿病患者中就有1个出现抑郁症状[49]，单氨酸的缺乏可能是其发病机制之一，尤其是5-HT功能异常与其密切相关。给予胰岛素减轻糖尿病小鼠的抑郁行为，与增加其大脑5-HT水平有关[50]。5-HT3受体阻断剂可以改善糖尿病小鼠抑郁症状，有可能为临床治疗提供新的应用前景[51]。

糖尿病肾病也是比较常见的并发症，有研究表明5-HT及其受体是治疗糖尿病肾病潜在的抗氧化靶点：血浆中5-HT及其代谢产物的升高可作为糖尿病肾病的早期危险因素之一[22，52]；5-HT2A受体拮抗剂通过降低肾小球血小板活性和增加血清脂肪细胞因子水平改善肾小球内皮细胞功能,进而减轻糖尿病肾病早期出现的蛋白尿[53-54]。5-HT3受体拮抗剂能够减轻1型糖尿病大鼠早期糖尿病肾病，这可能是与其抑制氧化应激和炎症因子有关[55]。

5-HT及其受体也参与2型糖尿病脂代谢异常：在2型糖尿病小鼠，5-HT通过5-HT2受体促进肝细胞脂滴堆积和促炎因子产生[56]。

综上所述，5-HT通过1～7型受体发挥调控作用，具有受体特异性；而且受体的分布不同，又具有组织器官特异性；在不同的病理条件下表现出差异的调控作用，表明具有活动依赖性。随着结构生物学的发展，5-HT受体亚型的结构及下游信号转导机制被不断发现，特异性受体激动剂/拮抗剂的研究也将随之取得进展。这也将为进一步理解5-HT如何影响糖尿病及其并发症并将其作为调控靶点提供理论基础。

4 展 望

糖尿病并发症严重影响患者的生活质量，其发病机制十分复杂。越来越多的研究表明5-HT对糖尿病糖代谢及其并发症具有重要的调控作用，提示5-HT是治疗糖尿病及其并发症的潜在靶点。然而，5-HT的受体亚型较多，分布部位不同，在不同糖尿病类型中发挥的调控作用不同，继续深入研究有望进一步揭示外源性5-HT受体激动剂/拮抗剂对糖尿病及其并发症的改善作用机制，为最终实现临床转化提供坚实的理论基础。