姚 辉,钱园园,刘金颖,段淑荣

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科,哈尔滨 150001)

血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)之后第二常见的痴呆类型，包括由血管性因素导致的任何程度的认知功能障碍。血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)最早由Bowler于1995年提出，指由脑血管病及脑血管病危险因素引起的认知功能障碍[1]，根据损害程度分为血管性轻度认知障碍、VaD和混合性痴呆；血管性轻度认知障碍介于正常的认知功能与VaD之间。目前全球痴呆患者总数约为3 600万，估计到2030年将达到6 600万，到2050年会增长到1.1亿左右[2]；在2016年一项西方国家关于痴呆流行病学研究显示，65岁以上人群中痴呆患者占5%～10%[3]。VCI的大部分危险因素可控，是唯一可以通过早期干预阻止病情加重的认知障碍类型。因此，对于存在VCI危险因素的患者早期干预十分重要。VCI临床诊断分3个步骤：确认认知损害，测试方法包括患者主诉及知情者报告的认知功能减退，神经心理学量表检测存在认知障碍；找到脑血管因素，包括脑血管病危险因素、脑血管病史或存在脑血管病、神经系统局灶性症状及体征；认知损害和脑血管病因素之间存在因果关系，并排除其他原因导致的认知功能障碍[4]。为寻求最佳的治疗方案，现对血管性认知障碍的治疗进展进行综述。

1 VCI危险因素及干预措施

可控性危险因素是VCI治疗的主要针对目标，包括高血压、血糖异常、血脂代谢紊乱、心脏病、高同型半胱氨酸血症、动脉粥样硬化、睡眠障碍、不良生活方式(吸烟、酗酒)等。不可干预危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素等。

1.1 高血压 高血压是VCI发生及发展的重要危险因素，长期高血压会造成动脉血管内皮功能紊乱、粥样硬化斑块形成、破坏血脑屏障的完整性。高血压会显著增加显性血管事件及隐性血管事件的发生风险，显性血管事件主要为出血性及缺血性脑卒中，隐性血管事件主要为无症状性脑梗死和脑白质病变，最终导致认知功能损害[5]。高血压是脑小血管病最重要的危险因素，脑小血管病的表现主要是皮质下梗死、腔隙性脑梗死、微梗死、脑白质病变、脑萎缩、血管周围间隙增宽、微出血。积极控制血压能有效降低VCI的发生率、延缓认知障碍进展，另外培哚普利、吲达帕胺、尼群地平和乐卡地平对降低VCI的发生率有更明显的优势，相比安慰剂治疗，培哚普利或者吲达帕胺治疗能降低脑卒中和脑白质病变的发生风险；血压与脑血管事件呈U型关系，但理想血压范围仍未确定[6]；无论是高血压还是低血压，均与认知能力下降有关，尤其对于老年人，更应保持合适的灌注压[7]。因此，将血压控制在正常范围，有助于降低脑血管事件的发生风险，避免认知功能减退，从而预防VCI。

1.2 血糖异常 高血糖是脑血管病的独立危险因素，增加认知功能减退的风险[8]。长期高血糖会引起血管内皮损伤、动脉内膜增厚，造成脑灌注降低、全脑血流量减少，从而引起脑组织缺血缺氧的不可逆损害，进而发生认知功能减退[9-10]。葡萄糖是脑神经细胞的主要能量来源，但脑神经细胞对葡萄糖的储存能力十分有限，仅能维持脑神经细胞数分钟的能量需求，长时间低血糖会造成脑神经细胞不可逆损伤；且大脑皮质神经细胞代谢活跃，对能量需求高；低血糖会造成定向力、注意力及记忆力下降甚至丧失。流行病学及实验研究表明，2型糖尿病患者反复发作的低血糖与中老年的认知功能障碍密切相关[11-12]；但同时有研究表明，低血糖可能不会导致慢性认知功能障碍[13]。

1.3 血脂代谢紊乱 血脂代谢异常，特别是低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇增高，会导致血管内皮细胞功能损害、动脉粥样硬化、血脑屏障破坏，出现脑灌注不足影响大脑的新陈代谢；胆固醇能增加痴呆的患病风险。Solomon等[14]发现中年较高的总胆固醇水平与之后的认知功能减退密切相关。他汀类药物能有效控制血脂水平、保护血管内皮细胞、延缓动脉粥样硬化进程，减少腔隙性脑梗死的发生和延缓脑白质病变的进展，特别是伴有糖尿病的患者[15]。

1.4 心脏病 心房颤动、心房扑动、瓣膜性心脏病、充血性心力衰竭、冠心病、心肌病等均为VCI的危险因素；心源性脑栓塞导致形式多样的脑梗死。心房颤动是成年人中常见的心律失常，是认知障碍的重要危险因素；与正常人群相比，能显著增加认知障碍发生率。这可能与心房颤动能增加脑梗死、无症状性脑梗死、脑微出血及脑白质病变有关，心房颤动还能促进颅内局部的炎症反应[16]。心力衰竭造成泵功能衰竭导致脑灌注不足从而影响认知功能；心力衰竭能导致多种神经系统合并症，包括脑卒中、认知障碍，这可能与脑灌注不足、血小板高反应及脑血管内皮细胞炎症激活密切相关[17]。

1.5 高同型半胱氨酸血症 血清中同型半胱氨酸水平升高可能会导致血管损伤，同型半胱氨酸主要影响血管，包括细胞增殖、血管壁纤维化、一氧化氮信号转导通路受损、超氧化物生成和促进凝血作用，增加认知功能下降的风险；在临床上，血清同型半胱氨酸增高、叶酸及维生素B12水平降低能够明显增加VCI的发生率，但是高同型半胱氨酸血症与VCI的发生发展的病理机制尚未明确。血清同型半胱氨酸升高与海马萎缩、脑白质病变及腔隙性脑梗死密切相关[18]。在临床上可以采用补充叶酸、维生素B6、维生素B12的方法降低血清同型半胱氨酸水平[19]。

1.6 动脉粥样硬化 严重的动脉硬化会直接造成显性脑血管事件的发生，包括大动脉粥样硬化和小动脉闭塞。同时Chen等[20]发现颈动脉粥样硬化是非脑卒中患者认知功能下降的原因，颈动脉硬化会造成大动脉闭塞、动脉-动脉栓塞、广泛脑组织灌注不足出现脑组织不同程度损害，可以降低患者的记忆力、语言、注意力和执行功能等，颈动脉粥样硬化可以用于预测认知障碍风险；此外早期诊断和治疗颈动脉粥样硬化有助于预防和治疗非卒中患者的血管认知障碍[21]。存在动脉硬化患者需长期应用抗血小板聚集及他汀类药物治疗；抗血小板聚集药物主要有拜阿司匹林(50～325 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)，长期应用过程中，严密观察有无胃肠道不适、消化道出血等不良反应；他汀类药物主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀等，长期应用过程中严密观察肝功能变化、血脂水平以及有无横纹肌溶解症。对于颅外动脉重度狭窄可以考虑颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架成形术[22]。

1.7 睡眠障碍 睡眠是巩固记忆的重要生物学功能。需正确评估和治疗伴有认知功能障碍的睡眠呼吸暂停的患者[23]。睡眠障碍包括失眠、睡眠呼吸暂停以及不宁腿综合征；Haba-Rubio等[24]的HypnoLaus研究评估了一般人群中睡眠结构与认知障碍之间的关系，结果显示，在65岁以上人群中，与没有认知障碍的人群相比，有认知障碍的患者睡眠评分较高；对于呼吸暂停低通气指数为18.0呼吸暂停/呼吸不足的认知障碍患者存在严重的睡眠呼吸紊乱。但仍需要更多的研究来阐明在睡眠紊乱与认知障碍中起决定性作用的因素。管理睡眠障碍包括调整生活方式、睡眠心理辅导、给予促进睡眠药物，给药原则为以低剂量、间断、短期给药为主；对于阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征必要时需持续正压气道通气和手术治疗[25]。

1.8 改善生活方式 吸烟与认知能力下降密切相关，能显著增加VaD、AD的风险；目前认为吸烟能造成特定认知域损害，包括事件处理速度、反应力、注意力和记忆力，但吸烟和认知能力下降的机制仍有待进一步研究阐明；戒烟是否能降低VCI的风险仍未确定，但相较于仍在吸烟的患者，已戒烟的患者能保留更好的认知功能[26]。饮食控制治疗是防止疾病发生和阻止疾病进展的基本方法，健康饮食模式对控制VCI的发生发展简单且有效。地中海饮食模式可以保护脑组织免受血管损伤，降低脑卒中、认知功能减退以及VCI的风险。维生素D缺乏与大脑结构、认知功能减退有关，适当补充维生素D可改善认知功能。体育锻炼具有多种生物效应，对突触联系、神经纤维的增殖有益处，也可以减少脑血管损害的风险，因此可能会阻碍认知障碍的发生发展。有观察性研究证实，通过神经心理学量表评估，长期体育锻炼可改善患者的认知功能，降低VCI的发生率[27]。通过体质指数测量的超重和肥胖是痴呆发生的危险因素，体重不足和营养不良也能导致痴呆的发生，将体质指数控制在正常范围显得尤为重要(中国人体质指数最佳值为 20～22 kg/m2)[28]。

2 认知症状的治疗

药物治疗的主要目的是预防认知功能减退，改善认知和行为症状，提高日常生活能力。但目前尚无改善VCI的标准治疗方法。部分临床试验评估了乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚(抗N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂)在VCI患者中的疗效，但这两种药物都是AD的对症治疗。

2.1 胆碱酯酶抑制剂 与AD一样，一些VCI患者也会出现胆碱能缺陷和胆碱能通路的破坏，并可能导致认知障碍，为VCI患者提供了一定的神经生化基础。多奈哌齐是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，对外周乙酰胆碱酯酶的抑制作用很小，能提高细胞突触间的乙酰胆碱浓度。多奈哌齐能改善VCI患者的认知功能和执行能力，提高日常生活能力[29]，在评估多奈哌齐治疗VCI效果的试验中，轻至中度VaD患者在5～10 mg剂量下认知功能有改善[30]。加兰他敏是一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂和尼古丁受体调节剂，被批准用于轻度至中度AD；试验数据表明加兰他敏对混合性认知障碍(VaD和AD同时存在)有更好的疗效[31]。卡巴拉汀是乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双抑制剂，研究证实卡巴拉汀对VCI患者的认知功能改善有潜在的获益，这可能与扩张脑血管、改善脑缺血组织血流和代谢有关[32]。

2.2 美金刚 谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质，认知障碍患者神经元丧失可能与谷氨酸毒性有关；此外，神经元细胞缺血刺激谷氨酸过度释放导致兴奋毒性。谷氨酸能特异性地与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合引起神经元兴奋毒性。谷氨酸能神经递质功能障碍(尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受体功能损害时)会出现神经退行性认知障碍的症状；应用药物阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体能防止VCI患者神经元细胞进一步损害。美金刚是一种电压依赖性、非竞争性和中等结合力的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元细胞损害[33]，Knight等[34]的Meta分析显示美金刚可以改善痴呆各阶段认知功能，提高日常生活能力，但对VaD患者的认知功能改善程度没有AD明显。

胆碱酯酶抑制剂能更好地改善患者的认知功能，而美金刚对皮质下认知障碍有更好的疗效[35]。

2.3 其他药物 奥拉西坦为吡拉西坦类似物，作为神经营养保护剂能提供神经保护、神经营养，改善轻中度VaD和卒中后认知障碍患者的认知功能。马晓奎和肖艳章[36]的研究证实，奥拉西坦可以改善脑梗死后患者的简明精神状态量表、蒙特利尔认知评估量表、巴氏指数的评分，改善患者的认知功能、提高生活能力。钙离子通道阻滞剂(尼莫地平)能增加脑血流量并具有保护神经保护作用，改善VCI患者的执行功能[37]。抗氧化剂，特别是维生素C和维生素E，以及脂肪鱼类的摄入对VCI有保护作用。补充抗氧化剂对认知功能有保护作用，Masaki等[38]进行的一项随访13年的前瞻性研究表明，采用维生素C联合维生素E治疗后，VaD的风险降低88%，单独给予维生素C或者维生素E效果却不明显。丁基苯酞药物具有改善侧支循环、抗血小板聚和抗氧化作用，能改善轻度VCI患者的认知水平，特别是小血管病导致的认知障碍的患者；研究表明，银杏叶也可以改善认知症状、提高日常生活能力[39]。

部分患者还会存在精神行为症状，对于这类患者常首选心理指导和安慰、调整情绪、音乐治疗及行为疗法等非药物治疗，以缓解患者的精神行为症状[40]。针对患者出现的精神行为症状，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物；抗抑郁药物常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等；抗精神病药物治疗可短期选用非典型抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平、利培酮等药物，值得注意的是非典型抗精神病药物可增加患脑血管病的风险[41]。用药原则是低剂量起始，缓慢增加药物剂量，增加药物剂量间隔时间稍长，尽量使用最小有效剂量，治疗个体化，注意不同药物之间的相互作用等。

3 小 结

目前，VCI的治疗策略包括对高血压、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症、血管动脉硬化、心脏疾病等引起认知功能减退的危险因素进行积极控制。在VCI的早期阶段，奥拉西坦、尼莫地平、丁苯酞软胶囊及补充抗氧化剂能改善认知功能甚至逆转病程。胆碱酯酶抑制剂及美金刚则多用于改善VaD阶段的认知功能、提高独立生活能力。对于晚期阶段出现精神行为异常症状可适当给予抗抑郁及抗精神病药物治疗。预防血管损害和脑血管事件的发生是控制VCI的主要方法，但还需要做出更大努力来确定最佳的治疗策略和明确有效的对症治疗方案。