陈 文，张晓峰，张 健，张佳婧，崔玉宝

(南京医科大学附属无锡人民医院检验科,江苏 无锡 214023)

虽然针对诱导痰的细胞学检查是反映支气管哮喘炎症表型的主要指标，但外周血血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、嗜酸粒细胞/淋巴细胞比值(eosinophil to lymphocyte ratio，ELR)、嗜碱粒细胞/淋巴细胞比值(basophil to lymphocyte ratio，BLR)等系统炎症指标能够较好地反映持续不受控制支气管哮喘患者的病情[1]，而且NLR、PLR等还与人群特定基因位点的单核苷酸多态性有关，进而指示人群罹患具有遗传易患性的变态反应性疾病的风险[2]。提示外周血系统炎症指标在支气管哮喘发作期诊断中的作用可能优于血常规指标。本研究主要探讨外周血系统炎症指标PLR、MLR、NLR、ELR、BLR等在支气管哮喘急性发作中的作用及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年7月南京医科大学附属无锡人民医院收治的356例支气管哮喘急性发作患者作为病例组，其中男176例、女180例，年龄1～96岁，中位年龄41.5岁，14例合并肺部感染，1例合并胸痛，1例合并腹痛，2例合并支气管炎，1例为哮喘持续状态，1例合并呼吸衰竭，1例合并慢性阻塞性肺疾病。选取同期1 481名体检合格者作为对照组，其中男764例、女717例，年龄14～90岁，中位年龄38.0岁，两组受试者性别、年龄比较差异无统计学意义(χ2=0.530，P=0.466；Z=0.001，P=0.999)。本研究经南京医科大学附属无锡人民医院伦理委员会批准(伦理审查号：KYLLH2018034)。依据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条，临床常规检验项目免签知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：病例组患者符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《支气管哮喘防治指南(2016年版)》中的哮喘诊断标准[3]，具有反复发作的喘息、气急等症状，部分患者可伴有胸闷或咳嗽，以夜间或晨起时多见，症状的出现和加重与接触变应原、化学物理刺激、过量运动及上呼吸道感染等诱因有关，查体双肺可闻及哮鸣音，临床检查可出现支气管舒张试验、支气管激发试验等阳性及呼气流量峰值异常，均因病情急性加重入院治疗。对照组研究对象均经临床检查确认为呼吸功能正常、无哮喘相关临床症状，排除支气管哮喘。排除标准：合并有恶性肿瘤、肝肾功能不全、心脑血管意外、血液系统疾病、肺部以外急慢性感染性疾病者；入组前1个月内有应用抗血小板药物者；合并除哮喘外过敏性疾病、肺组织先天畸形者；处于妊娠期或哺乳期者。

1.3 观察指标 采集两组受试者清晨空腹外周静脉血样本3 mL，病例组于入院次日采血，对照组于体检当日采血，血样经乙二胺四乙酸钾抗凝处理后，应用XN-9000全自动血细胞分析仪及其配套试剂(日本Sysmex公司生产)，采用电阻抗法对嗜碱粒细胞计数、嗜酸粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数进行检测，并依据上述血常规检查结果计算PLR、NLR、MLR、ELR、BLR。

2 结 果

2.1 两组外周血系统炎症指标的比较 病例组患者的PLR、NLR、MLR、ELR水平高于对照组(P<0.01)。两组BLR水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 单纯哮喘急性发作与哮喘急性发作合并肺部感染患者外周血系统炎症指标的比较 哮喘合并肺部感染组患者的MLR水平高于单纯哮喘组(P<0.05)，两组PLR、NLR、ELR、BLR比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 病例组与对照组外周血系统炎症指标的比较 [M(P25,P75)]

PLR：血小板/淋巴细胞比值；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值；ELR：嗜酸粒细胞/淋巴细胞比值；BLR：嗜碱粒细胞/淋巴细胞比值；对照组：体检合格者；病例组：支气管哮喘急性发作患者

表2 单纯哮喘组与哮喘合并肺部感染组患者外周血系统炎症指标的比较 [M(P25,P75)]

PLR：血小板/淋巴细胞比值；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值；ELR：嗜酸粒细胞/淋巴细胞比值；BLR：嗜碱粒细胞/淋巴细胞比值

2.3 外周血系统炎症指标诊断支气管哮喘急性发作的价值分析 ROC曲线分析结果显示，PLR、NLR、MLR、ELR诊断支气管哮喘急性发作的AUC差异均有统计学意义(P<0.05)，其中，MLR的AUC最高，为 0.732，灵敏度和特异度分别为 0.534和 0.877，其次为NLR和ELR，见图1、表3。剔除对照组数据后，以支气管哮喘急性发作合并肺部感染患者为病例，以单纯支气管哮喘急性发作患者为对照，MLR诊断支气管哮喘急性发作合并肺部感染的AUC为 0.655(P=0.049)，95%CI为0.523～0.788，Cut-off值为0.290，灵敏度和特异度分别为0.857和0.532。见图2。

表3 各种外周血系统炎症指标支气管哮喘急性发作的诊断价值

PLR：血小板/淋巴细胞比值；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值；ELR：嗜酸粒细胞/淋巴细胞比值；AUC：受试者工作特征曲线下面积；Cut-off值：最佳临界值

PLR：血小板/淋巴细胞比值；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；MLR：单核细胞/淋巴细胞比值；ELR：嗜酸粒细胞/淋巴细胞比值；ROC：受试者工作特征曲线

图1 各种外周血系统炎症指标诊断支气管哮喘急性发作的ROC曲线

MLR：单核细胞/淋巴细胞比值；ROC：受试者工作特征曲线

3 讨 论

支气管哮喘是全球范围内最常见的慢性气道炎症性疾病之一，据估计，目前全球约有3亿支气管哮喘患者[4]，我国支气管哮喘患病人数约为3 000万，患病率为1%～4%，且在各个年龄段均可发病[5]。支气管哮喘的发生呈慢性进展，很多支气管哮喘患者在疾病早期仅以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现，临床诊断需要依据临床症状、家族史及支气管激发试验等特异性临床检查结果[6]。在临床实践中，支气管哮喘患者一般以急性发作症状或急性发作合并感染症状就诊，《中国支气管哮喘防治指南》指出，支气管哮喘急性发作的治疗应以及时的诊断和准确的病情评价作为重要依据[7]。但在临床诊断时，症状、体征的观察和判定易受主观性影响，血气分析和肺功能检查在基层医院中难以普及，而且在支气管哮喘急性发作时对患者进行肺功能检查也较为困难[8]。因此，有效利用常规实验室指标对支气管哮喘进行辅助诊断一直是广大临床工作者共同努力的方向。

本研究结果显示，支气管哮喘急性发作患者的外周血PLR、NLR、MLR、ELR均升高，提示全身性系统反应加剧是支气管哮喘急性发作患者的重要表现之一。在各项指标中，MLR的AUC最高，其次为NLR和ELR。关于MLR在支气管哮喘中诊断价值的文献报道较少，但有学者提出MLR与溃疡性结肠炎、非ST段抬高型心肌梗死、子痫前期等局部及全身性应激和炎症损害的疾病程度具有相关性[9-11]，与上皮卵巢癌和胃肠道间质瘤等疾病发生和预后密切相关[12-13]。MLR水平升高可能与支气管哮喘发作期气道局部炎症的加剧及所导致的全身性炎症反应加剧有关，支气管哮喘通常以病变局部众多免疫炎症细胞渗出而产生变态反应为主要病理改变，而单核细胞的数量和功能变化是其中重要环节之一，在应用单核细胞及支气管哮喘血清构建的内皮穿越细胞模型中，单核细胞可在模型建立2 h后发生正向穿越，48 h后发生逆向穿越并分化为树突状细胞，这可能是支气管哮喘患者气道中单核细胞浸润和诱导炎症损害的核心机制[14]。同时，在一些早期研究中，研究者还发现，支气管哮喘患者的外周血单核细胞在细胞表型、胞内分泌细胞因子功能、细胞表面抗原表达及细胞中Toll样受体4、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白4表达等方面均会发生显著改变，进而诱导其过表达促炎因子，从而引发和加剧患者气道炎症反应[15-16]。因此，针对疑似支气管哮喘急性发作的患者，临床医师应高度重视外周血单核细胞水平及相对比例的变化，以便辅助进行临床诊断。关于NLR等其他系统炎症指标与支气管哮喘急性发作的相关性，有研究结果显示NLR水平偏高的重度支气管哮喘急性发作期患者气管插管率和病死率均较高，NLR水平的升高能够提示患者的预后不良[17]。还有研究报道NLR和PLR与支气管哮喘患儿血清IgE水平及肺功能指标均存在相关性，可用于小儿支气管哮喘的辅助诊断和病情评估[18]。本研究中支气管哮喘急性发作患者NLR、ELR水平升高可能与选取患者的气道炎症表型有关，支气管哮喘患者的气道炎症表型分布以嗜酸粒细胞型和中性粒细胞型为主，混合细胞型和寡细胞型病例相对较少，患者气道内的中性粒细胞数量与肺功能有关，中性粒细胞可能通过释放基质金属蛋白酶加重患者的小气道重构，而外周血中性粒细胞水平与痰样本的中性粒细胞水平具有相关性，能够作为提示炎症亚型的指标[19]。但不同特征的支气管哮喘患者人群的气道炎症表型具有明显的差异，如支气管哮喘患儿以嗜酸粒细胞型、混合细胞型为主，但中性粒细胞型较少[20]，而老年支气管哮喘患者则更倾向于中性粒细胞型支气管哮喘并发生气道重塑[21]；冷刺激不敏感支气管哮喘患者的表型以嗜酸粒细胞型为主，而冷刺激敏感患者则以中性粒细胞型为主[22]。因此，不同支气管哮喘患者人群的外周血NLR、ELR水平可能会出现不同的改变，在诊断应用中可能缺乏稳定性，故临床医师应根据实际情况区别对待。

本研究结果显示，MLR在支气管哮喘急性发作合并肺部感染的诊断中具有一定的价值，相对于单纯支气管哮喘急性发作患者，支气管哮喘急性发作合并肺部感染患者的MLR水平更高。该现象可能与病原微生物入侵导致机体防御机制进一步激活有关，单核细胞是机体防御系统的重要组成部分，是巨噬细胞的前身，不仅能清除衰老细胞，还能参与免疫反应、吞噬抗原、诱导淋巴细胞产生特异性免疫性反应，更是机体抵御致病菌、寄生虫的主要细胞防御系统。国内外文献已先后报道了MLR与儿童疟疾、活动性肺结核、急性胰腺炎、真菌感染等感染性疾病具有相关性[23-26]，而本研究结果提示，在支气管哮喘患者中，MLR的升高也能在一定程度上反映肺部感染风险的升高。因此，在临床工作中，在呼吸道症状、常规实验室指标、病原学检查等无法有效进行鉴别诊断时可考虑利用MLR作为辅助诊断指标。

综上所述，支气管哮喘急性发作患者外周血系统炎症指标水平均表现为上调，MLR等指标可用于提示支气管哮喘的发作和合并肺部感染的发生，在疾病诊断中具有一定的辅助价值。