曾锦芳

(莆田学院附属医院血液内科，福建 莆田 351100)

多发性骨髓瘤(MM)是由骨髓内骨髓瘤细胞克隆性增殖引起的浆细胞恶性肿瘤，患者常伴有肾功能损害、贫血、高钙血症、多发性溶骨性损害等，常规化疗是治疗MM基本方法，但疾病缓解率较低，且病情缓解后易再次复发，并产生耐药性，增加二次治疗难度。沙利度胺是近年来基于血管生成学研发的药物，具有经济性高、应用方便、有效等优点，成为临床研究热点；但关于其应用剂量尚缺乏统一标准，临床存在一定争议。鉴于此，本研究选取66例MM患者，以200 mg·d-1沙利度胺维持剂量+常规化疗为对照，分析100 mg·d-1低维持剂量沙利度胺+常规化疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年6月莆田学院附属医院收治的66例MM患者，按随机数字表法分为对照组(n=33)和观察组(n=33)。观察组男19例，女14例，年龄50～78岁，平均(65.97±5.98)岁；ISS(INTERNATIONAL STAGING SYSTEM)分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例；单克隆免疫球蛋白分型：IgG 23例，IgD 6例，IgA 2例，轻链型2例；病程1～12个月，平均(6.21±2.79)月。对照组男21例，女12例，年龄50～80岁，平均(66.10±6.88)岁；ISS分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例；单克隆免疫球蛋白分型：IgG 25例，IgD 5例，IgA 2例，轻链型1例；病程2～12个月，平均(6.34±2.76)月。2组性别、年龄、ISS分期、单克隆免疫球蛋白分型、病程等资料均衡可比(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准及排除标准

1)纳入标准：对本研究知情，自愿签署知情同意书；经血液检查、尿液检查、影像学检查、骨髓检查等确诊，符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)》[1]中MM诊断标准；预估生存期在6个月以上者，可完成治疗疗程。2)排除标准：肾功能严重不全者；存在相关药物过敏史者；合并出血性脑血管疾病者；伴有认知功能、精神异常者；用药依从性较差者；合并急性心肌梗死者；肺功能衰竭者；伴有药物无法控制的高血压者。

1.3 治疗方法

2组均采用常规化疗：醋酸泼尼松(吉林长白山药业集团股份有限公司，批号：021025)口服，1 mg·kg-1·d-1；美法仑片(商品名：爱克兰，英国葛兰素史克公司，批号：110336)口服，0.15 mg·kg-1·d-1。4周为1个疗程，观察周期为4个疗程。

观察组在常规化疗基础上联合低剂量沙利度胺(常州制药厂有限公司，批号：031014)治疗。起始剂量为50 mg·d-1，每日临睡前口服；7 d后增加剂量至100 mg·d-1，每日临睡前口服，并以此剂量维持治疗。4周为1个疗程，观察周期为4个疗程。

对照组在常规化疗基础上联合高剂量沙利度胺(常州制药厂有限公司，批号：031014)治疗。起始剂量为50 mg·d-1，每日临睡前口服，连续服用7 d，之后每周递增剂量50 mg，直至200 mg·d-1，并以此剂量维持治疗。4周为1个疗程，观察周期为4个疗程。

1.4 观察指标及检测方法

1)比较2组总有效率。2)比较2组血液相关指标，包括治疗前后血红蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血浆血管内皮生长因子(VEGF)水平，其中血红蛋白采用氰酸盐法测定，M蛋白、β2-微球蛋白应用免疫扩散法测定，VEGF以酶联免疫吸附法测定。3)比较2组不良反应发生情况，包括骨髓抑制、水肿、便秘、困倦乏力和四肢末端感觉异常。

1.5 疗效评定标准

完全缓解(CR)：尿/血免疫固定电泳M蛋白阴性，骨髓中浆细胞<5%，软组织浆细胞瘤细胞消失；良好的部分缓解(VGPR)：免疫固定电泳尿/血M蛋白阳性，但常规蛋白电泳不能检出M蛋白或血清M蛋白降低90%以上，24 h尿M蛋白<100 mg；部分缓解(PR)：24 h尿M蛋白降低90%以上，血清M蛋白降低50%～90%或24 h尿M蛋白<200 mg 或血、尿M蛋白未能检出，骨髓浆细胞数低于基线值50%以上；进展(PD)：血/尿M蛋白升高≥25%或血、尿M蛋白未能检出，骨髓浆细胞增加>25%，出现新软组织浆细胞瘤、骨质损害；稳定(SD)：不符合CR、VGPR、PR、PD标准者[2]。总有效率=(CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

观察组总有效率为75.76%，与对照组的81.82%相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较

*P=0.547(χ2=0.363)与对照组比较。

2.2 血液相关指标

2组治疗后血红蛋白高于治疗前，血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血浆VEGF水平低于治疗前(均P<0.05)；2组治疗后血红蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血浆VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

时间组别n血红蛋白 ρ/(g·L-1)M蛋白 ρ/(g·L-1)β2-微球蛋白 ρ/(mg·L-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治疗前观察组3375.16±8.0553.37±7.148.49±0.76330.61±29.19对照组3374.19±8.1154.02±6.828.51±0.52328.74±31.16t0.4880.3780.1250.252P0.6280.7070.9010.802治疗后观察组3396.67±6.14∗34.16±5.11∗4.61±0.28∗101.33±26.13∗对照组3395.04±5.72∗33.79±4.87∗4.62±0.25∗98.78±35.64∗t1.1160.3010.1530.332P0.2690.7640.8790.741

*P<0.05与治疗前比较。

2.3 不良反应

观察组骨髓抑制、水肿、便秘、四肢末端感觉异常发生率低于对照组(均P<0.05)。见表3。

组别n骨髓抑制水肿便秘困倦乏力四肢末端感觉异常例%例%例%例%例%观察组3300.0013.0326.0613.0339.09对照组33618.18824.24824.2439.091236.36χ24.5834.6324.2430.2666.988P0.0320.0310.0390.6060.008

3 讨论

MM发病机制较为复杂，目前尚处于研究探索阶段，但已证实与T细胞、B细胞功能紊乱有关，故治疗MM多参照恶性肿瘤普遍疗法与免疫调节方法而给予患者化疗治疗。醋酸泼尼松联合左旋苯丙氨酸氮芥即MP方案是治疗MM常用化疗药物组合，可抑制细胞介导免疫反应，降低T淋巴细胞、嗜酸性细胞、单核细胞等水平，减少补体成分及免疫球蛋白浓度，减轻原发免疫反应的扩展，抑制肿瘤细胞增殖；但既往研究及临床实践发现疗效欠佳，如王晓玲等[3]以常规化疗治疗MM，疾病缓解率仅为64.3%：因此临床期待更有效的治疗手段。

既往研究[4-5]证实，MM发生与病情进展依赖于新生血管网，故抗血管生成是目前治疗MM一种新思路。沙利度胺是一种抗血管生成药物，可抑制血管内皮细胞增殖，阻断血管生成过程，减少骨髓瘤细胞血液供应，促进其凋亡，且能抑制肿瘤坏死因子合成，改变多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间黏附分子作用，破坏肿瘤细胞生存环境；同时STEWART等[6]研究指出，沙利度胺能通过非抑制血管生成途径来降低恶性肿瘤内微血管密度，从而诱导癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。宋超英等[7]以低剂量沙利度胺辅助治疗MM，发现与常规化疗相比，总有效率可提高至82.61%。虽然既往关于沙利度胺治疗MM研究较多，但多集中于常规化疗、低剂量沙利度胺+常规化疗间效果对比，且“低剂量”标准存在差异。本研究中2组均采用相同药物，对比100 mg·d-1低维持剂量沙利度胺与200 mg·d-1高维持剂量沙利度胺应用价值，结果显示观察组总有效率和治疗后血红蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血浆VEGF水平与对照组相比差异无统计学意义(均P>0.05)，提示低剂量沙利度胺+常规化疗治疗MM能取得与高剂量沙利度胺+常规化疗相似疗效，两种给药剂量对肾功能损害、贫血、新生血管形成等病理调控作用基本相同。

沙利度胺与化疗在抑制肿瘤细胞同时会对机体正常组织细胞产生不同程度的不良反应，主要表现为骨髓抑制、水肿、便秘、四肢末端感觉异常、中性粒细胞减少等，不良反应发生不仅增加患者痛苦，亦影响患者治疗依从性，同时间接影响预后，且MM治疗周期较长，最大程度减轻不良反应对患者具有重要意义。本研究同时观察了用药安全性，发现观察组骨髓抑制、水肿、便秘、四肢末端感觉异常发生率(0.00、3.03%、6.06%、9.09%)低于对照组(18.18%、24.24%、24.24%、36.36%)(均P<0.05)，提示低剂量沙利度胺+常规化疗治疗MM能减少不良反应的发生，有助于患者保持良好的治疗依从性。值得注意的是，MM具有高度异质性与高凝状态特点，而MM患者中老年群体较多，代谢相对缓慢，沙利度胺联合化疗治疗时应警惕致栓类事件发生，减少沙利度胺给药剂量，对老年患者而言，耐受度更高，有利于平衡疗效与不良反应，最大化提高患者受益。

综上所述，与高剂量沙利度胺相比，低剂量沙利度胺+常规化疗治疗MM对肾功能损害、贫血、新生血管形成等病理调控作用基本相同，能取得相似疗效，且可减少不良反应的发生，是较理想的用药方案。