冯超，冯津萍，蒋汉涛，陈树涛，丛洪良△

左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）又称海绵状心肌病，1995年世界卫生组织（WHO）及国际心脏病学会工作组将其归类于未定型心肌病，2006年美国心脏病学会（ACC）将其归为原发性心肌病中的遗传性心肌病，2008年欧洲心脏病学会（ESC）将其归为未分型的心肌病[1]。LVNC是一种少见心肌病，但随着对该病认识的加深及诊断技术的提高，该病的检出率呈逐年上升趋势。LVNC 的临床表现从无症状到心力衰竭、心律失常、体循环栓塞，甚至猝死，其中心力衰竭是患者的主要临床症状和就诊原因。鉴于目前尚无针对该病的特异性治疗方法，对症治疗成为主要的治疗方法。左西孟旦是Ca2+增敏剂，可以在不增加心肌耗氧的同时增强心肌收缩力、扩张外周及冠状动脉，并起到抗炎、抗氧化、抑制心肌重构的作用[2]，应用在急性心力衰竭、慢性心力衰竭失代偿期及心脏手术后等多方面。但LVNC作为一种特殊类型的心肌病，其应用左西孟旦疗效如何，目前尚不可知。本研究通过总结有限病例资料，探讨左西孟旦应用于LVNC患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 天津市胸科医院心衰重症病区自2016年1月—2017年6月收治的难治性心衰（RHF）患者122 例，其中男92 例，女30 例，年龄23～84 岁。根据心衰发病原因分为3组：左室心肌致密化不全（LVNC）组6 例、缺血性心肌病（ICM）组91 例和扩张型心肌病（DCM）组25 例。入选标准：（1）明确有左心室收缩功能不全的临床症状，心功能Ⅲ～Ⅳ级（NYHA分级）。（2）超声明确左室射血分数（LVEF）≤0.40。（4）常规治疗（去除诱因、休息、限盐、利尿药、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂等）后，患者的临床症状无明显好转或进行性加重。（4）ICM组患者满足（1）（2）（3）并经冠状动脉造影明确存在严重冠脉病变。（5）DCM组患者满足（1）（2）（3）并排除缺血性心肌病，排除酒精性心肌病等继发性扩张型心肌病样心衰。（6）LVNC组患者满足（1）（2）（3），并依靠超声心动图根据Jenni 标准[3]作出LVNC 诊断。排除标准：（1）严重的电解质紊乱。（2）严重的肝功能或肾功能不全。（3）严重的血液系统疾病。（4）严重的低血压。（5）近3个月内发生过恶性心律失常事件。（6）未得到控制的甲状腺疾病。（7）妊娠期或哺乳期的妇女。（8）自动终止治疗及观察的患者。

1.2 治疗方法 所有患者均卧床休息并持续吸氧，给予心电、血压等监护，在常规治疗的基础上给予左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司，12.5 mg/支）12.5 mg。首剂以12 μg/kg 的负荷剂量静脉注射（＞10 min），后根据患者血压情况，将左西孟旦泵速调整在0.2～0.5 μg/（kg·min），持续24 h。不耐受者根据症状、血压及心率等指标予以其他血管活性药物支持或减缓泵入速度、停用。

1.3 观察指标 患者用药前及左西孟旦输注完毕后48 h的N端前脑钠肽（NTproBNP）、血清肌酐[应用CKD-EPI 公式计算其肾小球滤过率（GFR）]、血钾（K）、血钠（Na）、血红蛋白（Hb）等实验室指标及通过心脏彩超采集的左室舒张末径（LVEDD）、LVEF、肺动脉收缩压（PASP）等，并计算左西孟旦用药前后相关指标的差值或差值变化率ΔNTproBNP 比例[（用药前NTproBNP-用药后NTproBNP）/用药前NTproBNP]、ΔLVEDD（用药前LVEDD-用药24 h 后LVEDD）、ΔLVEF（用药24 h 后LVEF-用药前LVEF）、ΔPASP（用药24 h 后PASP-用药前PASP）等。

1.4 统计学方法 应用SPSS 24.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间均数的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料均采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；组内用药前后的数据比较使用配对样本t检验。分类变量采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般临床资料 结果显示，3 组患者高血压、高脂血症发生率和吸烟比例差异无统计学意义，LVNC 组男性比例、年龄与ICM 组和DCM 组差异无统计学意义，DCM 组男性比例高于ICM 组，年龄小于 ICM 组，ICM 组糖尿病比例高于 LVNC 组（P＜0.05）。见表1。LVNC 组6 例患者均不合并其他心脏结构的先天性异常，其心肌致密化不全均仅累及左室心尖部。

2.2 各组应用左西孟旦前后心功能指标情况 用药前，LVNC 组LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 等指标与ICM 及DCM 组差异均无统计学意义（P＞0.05）。 DCM 组 LVEDD 大 于 ICM 组 ，LVEF 和NTproBNP 低于ICM 组（P＜0.05）。输注左西孟旦后48 h，LVNC 组 LVEDD、LVEF、NTproBNP 和 PASP 与用药前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。ICM 组LVEDD、LVEF、NTproBNP 和PASP 均较用药前有不同程度改善（P＜0.01）。DCM 组LVEF 和NTproBNP得到了改善（P＜0.01），而LVEDD 和PASP 在未见明显改善（P＞0.05）。见表2。

Tab.1 Comparison of general clinical data between three groups表1 3组患者一般临床资料比较

2.3 各组应用左西孟旦后疗效的差异 应用左西孟旦后 48 h，ICM 组 ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP比例、ΔPASP 等指标较 LVNC 组改善更明显（P＜0.05）。DCM 组 ΔLVEF 和 ΔNTproBNP 比例较LVNC组有更显著的改善，但ΔLVEDD和ΔNTproBNP比例改善效果不如 ICM 组（P＜0.05），而 ΔLVEDD 和ΔPASP 与 LVNC 组相比未见明显差异（P＞0.05）。见表3。

2.4 各组应用左西孟旦后肾小球滤过率、电解质、血红蛋白水平的变化 使用左西孟旦后48 h，LVNC组、ICM 组和 DCM 组 GFR、血钾、血钠及 Hb 较用药前相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

3.1 左西孟旦的药理学机制和临床应用 左西孟旦属于Ⅱ型钙增敏剂，可以直接与肌钙蛋白C（TnC）结合，促进钙离子与心肌TnC 结合而形成稳定的Ca2+-TnC 复合物，增强心肌收缩力。与传统正性肌力药如洋地黄类、磷酸二酯酶抑制剂相比，左西孟旦不增加细胞内Ca2+浓度和心肌耗氧[2]。同时，左西孟旦可以随着心肌细胞内Ca2+浓度来改变Ca2+与TnC结合的敏感性，因而不影响心肌的舒张功能[4]。左西孟旦亦是一种ATP 依赖的钾通道开放剂，可引起血管平滑肌细胞膜超极化，促进冠状动脉和外周血管的舒张[5]，从而改善冠脉血流和降低外周血管阻力，降低心脏的前后负荷。此外，有研究也表明左西孟旦具有抗炎、抗凋亡及抑制心肌重构等作用，但其具体机制尚不清楚。大量临床试验和病例报告已证明其对失代偿左心功能不全具有良好的疗效和安全性，被广泛应用于慢性心力衰竭急性失代偿期、进展性心衰、右心衰、心源性休克甚至感染性休克、心脏或非心脏手术的围手术期等。但是左西孟旦应用在不同病因导致的心力衰竭时可能存在疗效的差异。有研究表明，相比较缺血性心肌病，扩张型心肌病患者应用左西孟旦后在 LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP及心功能改善程度较低，并且这种差异具有统计学意义[6]。

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各组用药前后心功能相关指标的比较 （±s）

Tab.2 Comparison of cardiac function associated index before and after treatment between three groups表2 各组用药前后心功能相关指标的比较 （±s）

＊＊P＜0.01；a与LVNC组比较，b与ICM组比较，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

组别LVNC组ICM组DCM组F n 6 9 1 LVEF t用药后70.5±8.4 61.4±8.8a 69.2±9.3b 9.493＊＊LVEDD（mm）用药前70.8±7.5 64.2±9.5 70.1±7.0b 5.286＊＊t t t 25 0.363 6.465＊＊0.958用药前0.275±0.051 0.326±0.065 0.283±0.052b 5.913＊＊用药后0.323±0.083 0.386±0.068a 0.320±0.072b 10.342＊＊2.050 8.649＊＊4.181＊＊NTproBNP（ng/L）用药前3 385±1 905 8 676±7 803 3 448±2 575b 6.680＊＊用药后3 491±2 241 3 706±4 383 2 124±2 094 1.573 0.582 7.450＊＊4.952＊＊PASP（mmHg）用药前37.9±8.7 47.0±13.6 49.0±17.1 1.467用药后40.8±9.7 42.6±12.5 45.4±14.0 0.571 1.557 5.207＊＊1.945

Tab.3 Comparison of ΔLVEDD,ΔLVEF,ΔNTproBNP and ΔPASP before and after treatment between three groups表3 各组间用药前后ΔLVEDD、ΔLVEF、ΔNTproBNP及ΔPASP的比较 M（P25，P75）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各组用药前后GFR、K、Na及Hb水平比较 （±s）

Tab.4 Comparison of GFR,serum K+,serum Na+and Hb before and after treatment between three groups表4 各组用药前后GFR、K、Na及Hb水平比较 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与LVNC组比较，b与ICM组比较，P＜0.05

组别LVNC组ICM组DCM组F n 6 9 1 GFR（mL/min）用药前117.38±23.45 65.01±19.54a 86.13±22.41ab 26.360＊＊用药后117.74±12.21 63.90±20.34a 90.94±24.51ab 30.889＊＊t K（mmol/L）用药前4.00±0.38 4.10±0.40 4.00±0.30 0.689用药后3.95±0.41 4.06±0.40 4.31±0.41b 4.234＊t t t 25 0.063 0.841 1.294 0.250 0.668 0.378 Na（mmol/L）用药前135.50±2.44 137.81±4.61 140.11±4.36 1.476用药后137.38±2.21 137.01±5.73 138.16±2.78 0.493 0.819 1.723 1.023 Hb（g/L）用药前143.8±19.6 130.5±19.4 141.0±17.0b 4.000＊用药后141.2±19.0 137.4±16.7 150.5±18.1 0.175 2.080 0.616 0.779

3.2 心肌致密化不全的临床特征 心肌致密化不全最初是由 Bellet 和 Gouley 于 1932年在对 1 例死亡新生儿尸检时发现，目前亦可见到越来越多的成年病例。一般认为，该病是由于在胎儿发育前3 个月心肌致密化过程受阻导致室壁分为外层致密层和内层非致密层，病变多累及左心室，偶可累及右心室[7]，LVNC 是最常见的形式，如其不合并其他心脏结构的先天性异常，即称为孤立性心肌致密化不全。LVNC 具有明显的家族聚集倾向，其发病与TAZ、DTNA、ACTC、MYH7、TNNT2、MYBPC3、FKBP-12等多种基因异常相关，但具体机制尚不明确[1]。LVNC的临床表现多样且缺乏特异性，从无症状到心力衰竭、心律失常、体循环栓塞，甚至发生心源性猝死，但心力衰竭是患者就诊的主要原因。心脏彩超是目前最常使用的诊断方法，目前广泛接受的孤立性左室心肌致密化不全诊断标准便是依据心脏彩超检查制定的 Jenni 标准[3]。本文所收集的 6 例 LVNC 均是符合Jenni 标准的孤立性LVNC。目前尚无针对LVNC的特异性治疗，主要是对症处理，其心力衰竭的处理主要参照心衰指南进行。

3.3 左西孟旦应用于LVNC 的疗效 LVNC 患者进展为难治性心衰时，左西孟旦的应用应该是合理的选择。本研究中3组患者应用左西孟旦后肾小球滤过率、血电解质及血红蛋白与用药前相比无明显差异，表明LVNC患者应用左西孟旦的安全性良好，这与既往关于左西孟旦的研究结果一致[8]。但LVNC患者使用左西孟旦后，其心功能相关彩超及生化指标LVEDD、LVEF、PASP、NTproBNP等却没有得到预期的改善。这些指标与用药前相比，甚至丝毫未显示出差异。相比较而言，ICM 组和DCM 组用药后相关指标改善明显（P＜0.05）。ICM、DCM 和LVNC 具有迥异的发病机制，虽然它们最终呈现了相似的症状和临床特征，但到达这个阶段的途径是完全不同的，因此它们对左西孟旦具有不同的反应在逻辑上是合理的。LVNC 是涉及多种基因异常的先天性疾病，在其心肌结构异常的同时可能还合并异常的代谢机制，心肌细胞受到的损害可能更严重，TnC 对Ca2+的敏感性可能更差，具体机制有待进一步研究。

综上所述，左西孟旦可能并不适用于孤立性LVNC 患者。本研究虽未能揭示LVNC 对左西孟旦疗效反应差的原因和具体机制，但这一现象在强调心衰个体化治疗的今天是值得关注和进一步探究的。本研究的病例较少，可能使其预测结果存在一定偏差，我们期待积累更多的相似病例和经验。