涂明

特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是临床常见的一种性早熟情况，多发于女性，其发病原因尚不明确，但已知与患者的性激素分泌有密切关系，该疾病不仅对患者身体健康与发育受到影响，也对患者心理造成创伤。目前临床上对该疾病的治疗多以药物为主，其中促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa)是最常用的一种，该药物可使患者骨龄的发展得以延缓，有利于患者的发育，效果十分显著[1]。但有关该药物是否对患者骨代谢与体质量指数(body mass index，BMI)产生影响的相关报道与资料却很少[2]。为此笔者进行本研究，对患有ICPP的女童使用GnRHa进行治疗，检测骨代谢与BMI标准物的水平，并予以长期随访，探究GnRHa对于ICPP女童BMI及骨代谢标志物的水平是否有影响，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2016年1月我院收治的ICPP女童100例为研究对象，为观察组，年龄5.5～9.2岁，平均年龄(6.9±0.9)岁。同期选取我院健康体检女童100例为对照组，年龄5.4～9.3岁，平均年龄(6.8±1.1)岁。两组研究对象在年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《中枢性(真性)性早熟诊治指南》中ICPP的诊断标准[3]。

1.3 纳入标准 (1)符合ICPP的诊断标准；(2)年龄5～10岁；(3)患儿家属知情同意，且本研究获得医院伦理委员会批准。

1.4 排除标准 有其他生长发育异常史者。

1.5 治疗方法 观察组患儿给予盐酸曲普瑞林注射液(商品名：达必佳，Ferring GmbH)肌肉注射，间隔27 d使用1次，连续给药3个月，然后间隔27～29 d给药1次，初次给药剂量为100 μg/kg，于3个月后进行GnRHa激发试验，在下丘脑-垂体-性腺轴功能确定受到完全抑制后，将剂量调整为每次60～80 μg/kg。治疗疗程1.5年。治疗结束后每个月对患儿进行一次随访与复查，检测患儿的身高、体质量与骨龄，依此计算BMI。疗程结束后，继续随访，每半年一次，至患儿达到终身高，截至2018年6月，平均随访时间(1.1±0.3)年。

1.6 观察指标 骨龄评估采用G-P图谱法[3]，记录观察组患儿在开始治疗时、治疗结束时与达到终身高时三个时间点的BMI、骨龄、肥胖率与超重率。患儿肥胖判定指标：超重(BMI P85～P95)、肥胖(BMI>P95)[4]。血清中骨代谢标志物检测：清晨患儿空腹状态下采集静脉血，并进行分离血清，储存温度为-40 ℃，待全部患儿的静脉血采集完成后进行检测。检测方法为电化学发光免疫分析法(ECLIA)，检测指标：Ⅰ型原胶原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)(正常值：570.4～785.9 μg/L)、骨钙素N端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N-terminal，N-MID)(参考值：13.4～16.6 μg/L)、Ⅰ型胶原羧基端肽交联(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)(参考值：1 230.2～2 138.9 ng/L)的含量。检测试剂均为罗氏公司产品。记录两组治疗前与治疗后两年内三项指标水平。

2 结果

2.1 观察组女童治疗开始、结束及达到终身高时间点各项指标比较 见表1。

表1 观察组女童治疗开始、结束及达到终身高时间点各项指标比较(n=100)

注：与治疗开始时比较，aP<0.05；与治疗停止时比较，bP<0.05。

表1结果表明，观察组患儿3个时间点骨龄、BMI与年龄进行比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿3个时间点的超重率和肥胖率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组患儿治疗停止时的年龄、骨龄和BMI均高于治疗开始时，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿达到终身高时的年龄与骨龄均高于治疗开始时，差异均有统计学意义(P<0.05)，而观察组患儿达到终身高时与治疗开始时BMI相近，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患儿在达到终身高时的年龄与骨龄均高于治疗停止时，BMI低于治疗停止时，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 治疗前两组血清骨代谢标志物水平比较 见表2。

表2 治疗前两组血清骨代谢标志物水平比较

注：与对照组比较，at=3.532，4.040，P<0.05。

表2结果表明，治疗前观察组患儿P1NP和N-MID水平显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组β-CTX水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 观察组治疗前后血清骨代谢标志物水平的比较 见表3。

表3 观察组治疗前后血清骨代谢标志物水平比较

注：与治疗前比较，at=1 859.642，8.858，P<0.05。

表3结果表明，治疗后观察组P1NP和N-MID水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后β-CTX水平与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不良反应 观察组患儿在整个治疗与随访期间均未出现不良反应，所有患儿的性腺轴(下丘脑-垂体)均恢复正常。

3 讨论

对ICPP女童来说，治疗的关键是使患儿的性腺轴(下丘脑-垂体)功能可以全面发挥，使GnRHa分泌量增加，促进性腺的发育与骨骼生长；当前，GnRHa已成为治疗ICPP的主要方法[5]。本研究结果说明，观察组患儿治疗结束时BMI大于治疗开始时的水平，而终身高时BMI小于治疗结束时的水平，提示GnRHa会对BMI产生一定影响，但治疗结束后会恢复到正常水平，其原因可能为BMI的增长是由于脂肪增多，治疗结束后脂肪会逐渐减少到正常水平，因此GnRHa不会影响到患儿的生长发育，但肥胖患儿必须要控制自身的体质量[6]。ICPP女童的生长速度与骨代谢速度均高于正常同龄人，其骨成熟较为缓慢，且骨密度会降低[7-8]，但骨密度的变化较小，因此选择骨代谢标志物的水平来提示骨转换率[9]，其中，P1NP为骨胶原合成过程中的产物，N-MID则代表成骨细胞的活性[10]。和正常成年人比较，儿童的骨代谢速度更快，其骨骼处于生长状态。骨组织蛋白质中最主要的是骨胶原，Ⅰ型胶原占骨胶原中约为97%[11]。

本研究结果表明，观察组患儿治疗前的P1NP和N-MID两项指标水平高于对照组，说明ICPP患儿的骨胶原合成速度与成骨细胞活性高于同年龄段的健康者，其生长速度更快且BMI提前；观察组患儿治疗结束后的上述两项指标水平低于治疗前，其说明GnRHa可使骨细胞功能超过正常水平的情况得到抑制，且说明这两项指标的水平变化可以提示并评价GnRHa治疗发性中枢性早熟的效果。β-CTX是破骨细胞进行降解骨时的产物，检测该指标可以反映患儿的骨吸收情况[12]。本研究结果显示，观察组治疗前水平与对照组相比无统计学差异，表明ICPP患儿虽然骨形成速度增加，但骨吸收的增长较少，骨形成速度超过骨吸收速度是患儿生长速度过快的主要原因。观察组患儿治疗后的β-CTX水平同治疗前并无差异，表明GnRHa对于破骨细胞的功能影响可能较小。

综上，对患有ICPP的女童使用GnRHa进行治疗可对患儿成骨细胞的过度亢进起到有效的抑制效果，且不会对破骨细胞的功能产生较大影响，虽然治疗过程中患儿的BMI虽然有所上升，但治疗结束后会恢复到正常水平。因本研究女童仍处在生长发育期，对骨代谢标志物的敏感性和特异性仍需更为深入的探究。