章熠 胡美玲 陶安阳 林蕾

脑卒中是最主要的致死致残的神经系统疾病，急性缺血性脑卒中占所有脑卒中的60%～80%[1]。静脉溶栓已被循证医学证实能够有效治疗急性缺血性脑卒中，也是目前最重要的恢复血流的举措，可以显著降低致残率和病死率，改善其远期生存质量。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activation，rtPA）阿替普酶是全球使用的最主要的溶栓药物，目前认为有效抢救缺血半暗带组织的时间窗为4.5h或6h以内[2]。本研究回顾性分析阿替普酶静脉溶栓应用于80岁及以上急性缺血性脑卒中患者的安全性，有效性及相关的预后影响因素，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月至2017年2月在本院接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者201例，年龄26～90岁，中位年龄66岁，其中男118例，女83例，均符合2014中国急性缺血性脑卒中诊治指南的溶栓适应证。患者根据年龄分为≥80岁组及＜80岁组。≥80岁组31例，男18例，女13例，年龄80～90岁，中位年龄83岁；＜80岁组170例，男98例，女72例，年龄26～79岁，中位年龄为64岁。纳入标准：（1）有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状；（2）症状出现＜4.5h；（3）年龄≥18 岁。排除标准：（1）既往有颅内出血或近90d有重大头颅外伤史或脑卒中史；（2）颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤或可疑蛛网膜下腔出血；（3）近1周内有在不易压迫部位的动脉穿刺或近期有颅内或椎管内手术；（4）活动性内出血或急性出血倾向，包括PLT低于100×109/L等其他情况；（5）已口服抗凝剂者国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或PT＞15s，或目前正在使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常（如APTT、INR、PLT、ecarin蛇毒凝固时间、TT或恰当的 Xa因子活性测定等）；（6）血糖＜2.7mmol/L；（7）血压升高，收缩压≥180mmHg，或舒张压≥100mmHg；（8）CT 检查提示多脑叶梗死（低密度影＞1/3大脑半球）[3]。患者或患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法所有入选患者均经急诊检查完善头颅CT平扫、血常规、肾功能、电解质、心肌标志物、凝血功能、血糖、心电图、美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），并静脉给予阿替普酶溶栓治疗。使用方法为立即予阿替普酶0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，10%在最初1min内静脉推注，剩余部分持续滴注1h，并持续监护患者24h，给予阿托伐他汀或瑞舒伐他汀降脂稳定斑块治疗，24h后复查头颅CT，如未见出血则给予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗。溶栓过程中及溶栓结束后24h内不使用抗凝、抗血小板、降纤及其他溶栓药物。

1.2.2 基线资料收集与比较 收集201例研究对象的性别、年龄、体重、个人史及既往史（包括吸烟、高血压、高脂血症、房颤、冠心病、糖尿病、充血性心力衰竭）、起病到溶栓时间（onset-to-needle time，ONT）、病灶部位、出血转化、症状性出血转化（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、起病前改良 Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）、基线 NIHSS、溶栓前血糖、收缩压、PLT、纤维蛋白原、尿酸。分析比较≥80岁组与＜80岁组的基线资料。

1.2.3 临床结局、出血风险比较 收集201例研究对象的7d NIHSS评分、90d mRS评分、梗死后出血转化情况。采用mRS评估临床结局。发病90d mRS评分≤2分定义结局为良好，＞2分定义为结局不良。sICH采用欧洲急性卒中协作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ）定义，即溶栓后颅脑影像学检查提示脑出血，且NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后7d期间的最低NIHSS评分增加≥4分，或出血致患者死亡[4]。对≥80岁组与＜80岁组的临床结局、有无sICH进行比较。

1.2.4 ≥80岁组患者临床预后影响因素分析 并对≥80岁组阿替普酶静脉溶栓治疗临床预后影响因素进行分析，将≥80岁组患者根据90d mRS评分是否＞2分分为预后良好组（90d mRS评分≤2分）、预后不良组（90d mRS评分＞2分），对两组的基线资料、出血风险进行分析比较。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。偏态分布的计量资料以中位数及四分位间距表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ≥80岁组与＜80岁组患者基线资料比较 见表1。

由表1可见，两组患者各项观测指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 ≥80岁组与＜80岁组患者的临床结局、出血风险比较 见表2。

表1 ≥80岁组与＜80岁组患者基线资料比较

表2 ≥80岁组与＜80岁组患者临床结局、出血风险比较[例（%）]

由表2可见，两组患者之间的90d预后良好率、出血转化率及sICH率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 ≥80岁组临床预后影响因素分析 见表3。

由表3可见，两组之间的基线NIHSS、sICH的差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余项目比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

溶栓治疗是目前急性缺血性脑卒中最重要的恢复血流的特异性治疗，阿替普酶是全世界范围内最常使用的溶栓药物。有多个大规模临床试验对急性缺血性脑卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性进行了研究评价。美国国立神经疾病和卒中研究所rtPA静脉溶栓试验发现3h内进行阿替普酶静脉溶栓的患者与未进行溶栓的患者相比，90d神经功能改善更显著，病死率比较差异无统计学意义，但是症状性颅内出血发生率增高[5]。

研究发现大约30%缺血性脑卒中患者的年龄超过80岁[6-7]，大约2/3脑卒中相关残疾和死亡发生在年龄≥80岁的患者中[8-9]。这些老年人有较大一部分在溶栓时间窗内就诊，早期的阿替普酶临床试验未纳入80岁以上的缺血性脑卒中患者，因而80岁以上的患者使用阿替普酶的安全性与有效性均不明确。2012年有一项系统评价汇总分析了12项实验共7 012例患者，结果显示在3h内，80岁以上高龄患者与80以下患者阿替普酶静脉溶栓效果相似[10]。

表3 ≥80岁组患者临床预后影响因素分析

研究发现静脉溶栓治疗的启动时间延迟与获益减少相关，由此可以推测80岁以上高龄患者3～4.5h溶栓获益可能减少，因此对于3～4.5h时间窗范围的高龄患者溶栓的获益及风险存在争议。有研究显示，年龄≥80岁的患者能够从静脉溶栓中获益，老年患者与年轻患者相似，其静脉溶栓获益的减少与治疗启动的延迟具有相关性[11-12]。另一项随机对照研究也提示6h内静脉溶栓治疗的启动延迟将减弱静脉溶栓的获益，但未相应增加症状性颅内出血的相对风险[13]。对于80岁以上高龄患者起病3h以后是否启动静脉溶栓治疗各国的指南莫衷一是，欧洲指南推荐80岁以上高龄患者在起病4.5h内可以进行静脉溶栓[14]；北美指南并不推荐发病3～4.5h的年龄≥80岁的老年人进行静脉溶栓治疗[15]；2018中国急性缺血性卒中诊治指南中提出3h内年龄≥80岁不是rtPA静脉溶栓的禁忌证，3～4.5h内年龄≥80岁是rtPA静脉溶栓的相对禁忌证[3]。ECASSⅢ试验提示在3～4.5h时间窗进行阿替普酶静脉溶栓仍有效[16]。一项荟萃分析结果提示对80岁以上患者在起病后0～6h内进行静脉溶栓治疗是获益的（OR=1.56，95%CI：0.17～2.58），进一步分析发现在3～4.5h的时间窗内，＜80岁患者获益更显著（OR=1.26,95%CI：1.04～1.54），高龄患者的样本量较小，在该时间窗内有一定程度获益（OR=1.36，95%CI：0.87～2.14），但无统计学意义[17]。Ahmed 等[18]利用国际卒中溶栓登记研究-卒中治疗安全性研究数据库，分析比较了年龄≥80岁的患者在发病3～4.5h和发病3h内进行静脉溶栓的预后和风险。结果提示年龄≥80岁的患者，与3h内溶栓治疗相比，在3～4.5h进行静脉溶栓，其sICH发生率稍高，功能预后相对不良，但差异很小。

本研究比较了≥80岁及＜80岁溶栓治疗的患者的临床基线资料、sICH及90d临床预后，发现两组间差异无统计学意义，提示80岁及以上不伴溶栓禁忌证的高龄急性缺血性脑卒中患者，在4h以内进行溶栓治疗可能是同样安全有效的。

目前对80岁以上患者静脉溶栓治疗临床预后影响因素的研究较少。本研究将80岁以上患者根据90d mRS评分分为预后良好组、预后不良组，比较分析两组的基线资料和出血转化率，以发现影响临床预后的因素，结果提示基线NIHSS及sICH是影响90d临床预后的因素。

基线NIHSS评分增高与90d临床预后不良相关。基线NIHSS评分能够反映急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度，评分越高，功能缺损越严重，此外研究发现NIHSS评分可能可预测前循环大动脉病变，起病6h内NIHSS评分＞7分提示前循环大动脉病变的灵敏度为76.2%，特异度达到70.1%[19]，起病＜3h，NIHSS评分＞9分对前循环大动脉病变的阳性预测值达到80.7%，3～6h＞7分的阳性预测值为77%[20]。因此，基线NIHSS评分与较好的临床预后呈负相关的原因可能是NIHSS评分较高提示梗死体积可能较大，甚至责任血管可能为大动脉，梗死部位的侧支循环代偿不足。本研究结果与 Ahmed 等[18]、李鸿飞等[21]、Dharmasaroja 等[22]的研究结果一致。

sICH的诊断标准不一，目前有NINDS、ECASS及脑卒中和检测研究标准，其中ECASS标准应用最为广泛，因其除去定义出血转化的时限过长（7d）的不足外，测试者一致性及不良预后预测功能更好[23]。NINDS关于急性缺血性脑卒中rtPA静脉溶栓治疗研究数据发现，所有致死性颅内血肿均发生于24h内，其中80%出血转化发生于12h内，不少研究认为rtPA静脉溶栓后24h内发生的颅内出血与药物的使用高度相关，后期的出血转化可能存在其他影响因素[24]，本研究80岁以上静脉溶栓患者良好预后组与不良预后组的sICH均发生于溶栓后24h内。既往研究证实静脉溶栓治疗在显著降低急性缺血性脑卒中患者病死率的同时，会增加出血转化，尤其是sICH[25-26]。sICH是导致静脉溶栓患者死亡的重要原因，静脉溶栓后sICH的发生率为（5.6±2.3）%，发生sICH的患者病死率可达50%～80%，严重残疾率和病死率＞90%[27-28]。本研究结果同样提示sICH与90d临床预后不良相关。

Ahmed等[18]研究发现3～4.5h时间窗内80岁以上静脉溶栓患者的起病前mRS评分、基线NIHSS评分、糖尿病病史、吸烟史、降压治疗、影像学显示梗死病灶、血糖、ONT可能是临床预后的影响因素。其他影响因素在本实验中未得到证实，可能由于本研究样本量较小，可能存在偏倚，无法进行不同时间溶栓治疗的安全性及预后的分析比较。今后可扩大样本量进一步分析预后影响因素，或开展3～4.5h高龄急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的随机对照研究。