张惠玲，董大伟，邓本勇

(1.福建省福州儿童医院药剂科，福建 福州 350005； 2.福建医科大学药学院，福建 福州 350005)

超说明书用药是指处方或使用药物超出官方管理机构批准的药品说明书范围的用药行为[1]。有报道，儿科患者超说明书和超注册用药的比例高达50%[2]。呼吸系统用药、全身用抗感染药、感觉器官和皮肤用药为超说明书用药频率排序居前5位的药物类别[3]。随着益生菌研究的不断进展，益生菌的临床应用范围不断扩大，超说明书用药情况也日渐明显。世界粮农组织和世界卫生组织将益生菌定义为“给予一定数量的，能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物”。合理使用益生菌对儿童非常重要。现对福建省福州儿童医院(以下简称“该院”)儿童益生菌使用情况进行调查，了解儿童益生菌超说明书用药的情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

通过医院信息系统，检索2017年7—12月该院含益生菌的门急诊处方；采用Excel软件对益生菌品种、患儿年龄和适应证等进行统计分析。

2 结果

2.1 益生菌总体使用情况

共检索出含益生菌处方24 992张，包含5种益生菌制剂，分别为双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)、酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)、双歧杆菌三联活菌散(培菲康)、枯草杆菌肠球菌二联活菌颗粒(妈咪爱)和地衣芽孢杆菌胶囊。其中，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)的处方数最多，其次为地衣芽孢杆菌胶囊，见表1。

2.2 使用益生菌患儿的年龄分布

该院使用益生菌患儿的年龄主要集中于6个月至12岁。除酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)的药品说明书中未推荐用于<3个月的儿童外，其他4种益生菌的药品说明书中推荐剂量均覆盖所有年龄段。本调查结果显示，<3个月患儿处方

表1 5种益生菌制剂使用情况Tab 1 Use of 5 kinds of probiotics

数为63张，其中酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)处方14张，占该年龄段处方数的22.22%，占总处方数的0.06%；除>3～6个月外，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)在其他年龄段的处方数均居第1位；>6个月至12岁年龄段，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)、地衣芽胞杆菌胶囊的处方数与年龄呈正相关，而酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)、双歧杆菌三联活菌散(培菲康)及枯草杆菌肠球菌二联活菌颗粒(妈咪爱)则相反；≤1岁年龄段，地衣芽胞杆菌胶囊的处方数最少；>1岁年龄段，枯草杆菌肠球菌二联活菌颗粒(妈咪爱)的处方数最少，见表2。

表2 使用5种益生菌制剂患儿的年龄分布Tab 2 Age distribution of children treated with 5 kinds of probiotics

2.3 益生菌处方的临床诊断分布

5种益生菌的药品说明书适应证均为肠道菌群失调引起的各种症状，包括腹泻、腹胀、便秘、腹痛、消化不良及胃肠炎等。本调查结果显示，24 992张含益生菌处方中，适应证用药处方12 629张(占50.53%)；超适应证用药处方12 363张(占49.47%)，其中以感染性诊断为主，见表3。

3 讨论

3.1 超年龄用药

一项系统性评价分析结果提示，儿童中低龄的新生儿/婴儿(0～2岁)超说明书用药发生率可能高于年龄居中的普通儿童(2～11岁)[3]。本调查发现，该院益生菌超年龄用药的最小年龄为42 d。虽然该院<3个月患儿超说明用药处方占总处方数的比例较低，但因医院有可替代的品种，故仍不建议超年龄用药。原因如下：(1)酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)的药品说明书推荐剂量为“口服。成人1次2片，1日3次；5～15周岁以下按成人的半量服用。3个月以上至5岁的小儿请遵医嘱”。该药规格较大，用于5岁以下儿童时一般需要

表3 益生菌处方的临床诊断分布Tab 3 Distribution of clinical diagnosis of probiotics prescription

注：“感染性诊断”为处方诊断为“××感染”“××炎”并使用抗菌药物，已排除有抗菌药物适应证的处方

Note：the prescription of “infectious diagnosis” was diagnosed as “infection” and “inflammation”, and antibiotics were used, the prescription with indications of antibiotics was excluded

减量，可能存在剂量分装不均匀。(2)分装余下的药品势必会与空气接触，而酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)的活菌成分中，酪酸梭菌为严格厌氧菌，在空气中暴露很容易死亡而导致药物失效。(3)保存不当可能造成污染。由表2可见，≤5岁患儿中，使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧)的患儿占38.58%，使用地衣芽孢杆菌胶囊的患儿占20.34%，使用酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡)的患者占18.98%，使用双歧杆菌三联活菌散(培菲康)的患儿占11.68%，使用枯草杆菌肠球菌二联活菌颗粒(妈咪爱)的患儿占10.41%。提示地衣芽孢杆菌胶囊的使用率较高，但胶囊剂型并不适宜低龄儿童吞服，同样存在分剂量不均匀的问题。因此，该院≤5岁患儿益生菌品种的选择需进一步优化。

3.2 超适应证用药

3.2.1 预防抗菌药物相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)：由表3可见，感染性诊断是超适应证用药最突出的原因。抗菌药物是感染性疾病的主要治疗药物，抗菌药物的大量使用，特别是广谱抗菌药物的使用，会破坏肠道的菌群平衡，导致AAD，AAD发生率为5%～25%[4]。本调查中，感染性诊断以“急性感染”“呼吸道感染”“支气管炎”及“支气管肺炎”为主。目前有较多有力的证据显示，益生菌可明显缩短腹泻病程，降低腹泻的严重程度，且无明显药品不良事件，几乎可以应用于所有的腹泻病[5-6]。但临床上使用抗菌药物治疗时是否普遍需要预防性使用益生菌仍不能明确，有待进一步研究。目前推荐用于预防AAD的菌株主要为鼠李糖乳杆菌和布拉氏酵母菌[7-8]。但一项针对中国患儿的调查研究认为，含双歧杆菌的益生菌制剂对AAD有较好的疗效[9]。益生菌预防AAD的效果与剂量相关，研究认为，每日摄入量为(5～40)×109CFU时对AAD有显著疗效[7，10]；且有研究结果表明，益生菌剂量越大，疗效越好。由于影响益生菌预防腹泻效果的因素很多，目前对益生菌的给药时间及疗程尚未有一致的推荐，文献报道多为与抗菌药物同时使用，疗程为1～12周[10]。

3.2.2 用于幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染：Hp感染通常采用标准三联疗法(standard triple therapy，STT)，即2种抗菌药物+质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)根除治疗。治疗儿童Hp感染的抗菌药物一般选用大环内酯类、青霉素类和硝基咪唑类抗菌药物，但儿童Hp根除率逐年降低，我国儿童Hp根除率约为70%，这主要与对抗菌药物耐药、宿主CYP2C19基因多态性、宿主自身免疫反应、口腔Hp感染以及患者依从性等方面有关[11]。韩一凡等[12]的调查发现，我国Hp对克拉霉素的耐药率为20.8%，平均每年升高0.9%；对甲硝唑的耐药率为83.7%，平均每年升高2.4%，南方地区明显高于北方。郭姝等[13]的调查发现，儿童Hp对克拉霉素、阿奇霉素和甲硝唑的耐药率分别为79.5%、80.8%和58.9%，三者的联合耐药率为43.8%。福州地区Hp对克拉霉素、甲硝唑的耐药率分别为40%、78.33%，双重耐药率为35%[14]。部分高耐药地区采用伴同疗法(concomitant therapy，CT)，即PPI+三联抗菌药物来提高Hp清除率，但同时也增加了不良反应的发生概率。Maastricht Ⅴ共识不推荐CT用于Hp对克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率>15%时，因为难以获得高根除率，上述报道[13-14]显然超过这一阈值。一项关于Hp清除率的研究结果显示，CT与STT+益生菌(standard triple therapy combined with probiotics，STP)方案的Hp清除率无明显差异，但STP方案可降低不良反应的发生率[15]。益生菌可在一定程度上降低治疗引起的胃肠道不良反应，在我国已得到强烈推荐[16]。益生菌还可通过影响菌株定植、降低胃内pH，发挥直接杀菌的作用[17]。益生菌是否可提高Hp根除率尚有待更多研究证实[16]。本调查中，2 201张益生菌处方用于Hp感染，占感染性诊断处方数的19.03%。该院Hp根除疗法仍为STT，因院内无法监测Hp的耐药情况，在高耐药的严峻形势下，可试用STP。

3.2.3 用于婴幼儿黄疸：本调查中，益生菌用于黄疸的处方共85张，除3张处方联合应用了维生素C片、维生素D滴剂和维生素B6片外，其余处方均单独使用益生菌；患儿年龄为1～8个月。益生菌可以通过参与胆汁代谢，降低肠道中β-葡萄糖醛酸苷酶活性，减少胆红素的肠肝循环，酸化肠道、促进肠蠕动等机制，促进胆红素的转化和排泄[5]；还能通过在肠腔中定植，减少小肠中细菌的过度生长，恢复胃肠屏障功能并调节免疫系统[18]。一项关于新生儿高胆红素血症的文献荟萃分析结果显示，益生菌可减少患儿光照时间，缩短住院时间，且无明显不良反应[18]。但针对婴幼儿这一特殊群体的研究较少，且几乎没有益生菌单独使用(无蓝光治疗)的临床试验及评价。因此，益生菌对婴幼儿黄疸的有效性有待进一步研究。

3.2.4 用于其他诊断：本调查发现，不少处方开具益生菌治疗肠痉挛、营养不良。通过文献检索，未发现益生菌用于上述诊断的文献。本调查还发现有将益生菌用于癫痫、鹅口疮、手足口病及皮炎等，多数仅1张处方。杜开先等[19]认为，益生菌对癫痫患儿的肠道黏膜具有保护作用。鹅口疮由白色念珠菌引起，临床研究结果表明，益生菌能减少口腔念珠菌的数量，但仍有待大样本临床研究证实[20]。益生菌在手足口病患者中也得到了一定的应用，在非重症患者中观察到其可缩短患者食欲及体温等恢复正常的时间、疱疹消失及好转的时间[21-22]；在重症患者中观察到其可改善临床症状，维持肠道免疫功能以及抗炎应答，增强肠道屏障功能[23-24]。肠道菌群具有抑制辅助性T细胞Th1或Th2的过度表达，维持Th1/Th2平衡，下调免疫应答，抑制变态反应的作用[25]。因此，有研究将益生菌用于过敏性疾病如特应性皮炎的防治。《中国特应性皮炎诊疗指南(2014年版)》[26]中提到可用益生菌辅助治疗，但《中国儿童特应性皮炎诊疗共识(2017版)》[27]中未提及，且其他国家的指南[28-30]均未推荐益生菌用于特应性皮炎的辅助治疗。益生菌用于上述诊断的研究存在菌株差异性，且证据均较低，需要更多、更强的数据支持。

总之，益生菌因其相对安全的优点被越来越广泛地用于临床，导致超适应证用药的情况日渐突出，但大多缺乏大样本、多中心随机对照试验支持，菌株特异性和剂量依赖性问题仍有待进一步研究。综上所述，该院益生菌超说明书用药情况基本有循证证据参考。超说明书用药不可避免，但为了保证患儿能接受安全、有效的药物治疗，医师仍应严格把握用药指征。