鲁 虹，屈 健，刘艺平*

(1.湖南省长沙市中心医院药学部，长沙 410004；2.中南大学湘雅二医院药学部，长沙410011)

在抗感染治疗领域经常会应用药动学/药效学(PK/PD)理论，抗菌药物的吸收、分布、代谢、排泄与疗效密切相关。药物的PK/PD受药物化学结构，包括活性基团与取代基的影响。不同分子结构的药物具有不同的物理化学参数，如疏水性、分子摩尔质量、氢供体数、水合能等，这些参数都可能影响药物的PK和PD。因此，在抗感染治疗合理选用药物时，应考虑药物的结构特性。本文介绍1例发热2年病人的基于药物结构与药动学的抗感染治疗策略。

1 病例资料

女性病人，43岁，因“间歇性发热2年多，发热伴下腹痛7 d”,于2017-08-27收入中南大学湘雅二医院急诊科。病人自诉近两年劳累后反复出现发热，最高体温(Tmax)达37.5 ℃，偶有脓性阴道分泌物，伴腰骶部坠胀。5个月前，病人至当地医院行妇科检查，发现双侧输卵管积水，予以中草药治疗后好转；7 d前病人再次出现发热，Tmax达39 ℃，伴下腹隐痛，在当地医院被诊断为双侧输卵管积脓。病人于2017-08-24入住吉首大学第一附属医院，阴道分泌物培养示大肠杆菌阳性。盆腔超声示：子宫前壁肌层内低回声，考虑肌瘤可能，双附件区透声差，含液性包块，考虑输卵管积脓可能，予以二联抗炎(所用药物不详)、解痉止痛、补钾、营养等对症支持治疗。2017-08-27病人转入中南大学湘雅二医院急诊住院治疗,病人在院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

2 分析和讨论

2.1 病人长时程发热的原因 长时程发热是临床常见的疑难疾病，引起发热的原因很多。对于长时程发热的病人，判断是感染性发热还是非感染性发热尤为关键。文献[1]报道，不明原因发热经确诊后由感染性疾病导致的约占50%，其次是结缔组织病和肿瘤性疾病,而在感染性疾病中，细菌为主要病原体，其次为病毒。病人在最近两年多时间内间断性反复发热，此次Tmax达39 ℃，血常规检查白细胞、中性粒细胞占比和CRP均偏高，提示病人长时间发热的原因是感染的可能性较大。

2.2 分析可能的病原菌 明确病人长时程发热为感染所致，应进一步确定感染部位和病原菌。PCT和CRP可以为感染部位和病原菌的判断提供一些帮助，不同部位和不同病原菌导致的感染在PCT和CRP上是存在差异的。细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞，肺和肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞也可在内毒素、α-肿瘤坏死因子和白介素-6等的作用下合成并分泌PCT，导致血清PCT水平显著升高[2]。此外，PCT还是降钙素的前体，可经特异性肽链内切酶裂解而产生降钙素，存在炎症时，该过程受到抑制，PCT及其裂解片段会进入循环系统，使循环系统中的PCT水平升高，因此与其他感染标志物相比，PCT对细菌感染的特异性更好，且PCT水平升高的发生早于其他感染标志物，可用于感染的早期快速诊断[3]。研究发现，血流感染时，血清PCT浓度会明显增高，而局灶感染时PCT升高不明显或只是轻度升高。当血液中能培养出细菌时，G-菌感染组病人的血清PCT水平明显高于G+菌感染组[4]。该病人已间断发热长达2年，PCT不高(仅0.076 ng/ml)，而CRP很高，同时B超示右附件区见以囊性为主的混合性回声包块，考虑为盆腔局部感染G-菌。

2.3 美罗培南抗感染效果不理想的原因 病人急诊B超考虑输卵管积液可能，专科检查阴道内见少许血性分泌物，子宫右附件区可扪及一肿块，有压痛，且血象和CRP均高，符合盆腔炎症性疾病的诊断。盆腔及相关组织感染以抗菌药物治疗为主，经验治疗选择的抗菌药物需能覆盖可能的病原体，包括淋病奈瑟球菌、沙眼衣原体、支原体、厌氧菌和需氧菌等。病人入院即予以头孢地嗪抗感染治疗，d 2加用奥硝唑，符合盆腔炎的抗菌治疗原则。d 3病人仍发热，改用美罗培南1.0 g,q8 h抗感染治疗，经美罗培南联用奥硝唑抗感染治疗5 d，病人仍反复发热，且血象和CRP仍进行性升高。美罗培南是碳青霉烯类抗生素，对大多数的G+菌、G-菌、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌作用，且对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和产AmpC酶细菌的敏感率为100%[5]。病人使用美罗培南抗感染7 d后仍反复发热的原因是病灶局部已被包裹，美罗培南难以进入已被包裹的脓肿内部，因此应切开脓肿引流，或者抗感染治疗改用组织穿透能力强的抗菌药物。

2.4 如何选择抗感染药物 该病人应选择组织穿透能力更强的抗菌药物。与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素对G+菌和G-菌都具有较好的抗菌活性[6]，但其优势并不在于抗菌谱，而是第四代头孢菌素含有阳性和阴性的电荷团，具有两性离子特性，能够很好地透过细菌外层细胞膜，在细菌细胞内迅速达到较高药物浓度，诱导敏感菌形成丝状体，使细菌最终溶解而死亡[7]。同时，第四代头孢菌素在体内分布广泛、迅速，在多种组织和体液中均能达到治疗浓度，尤其在生殖器中的组织分布浓度高。江苏恒瑞医药股份有限公司生产的注射用硫酸头孢噻利的药品说明书中指出，健康成人1 h恒速静脉滴注2 g后血浆浓度达到cmax121.0 mg/ml。正常成年女性静脉注射头孢噻利1.0 g，1 h后生殖器中cmax为27.41～44.80 mg/L[8]。正常成人给予美罗培南1 g，输液30 min以上，cmax为49～62 mg/L，静脉注射美罗培南0.5 g后在子宫颈、子宫内膜、子宫肌层、卵巢和输卵管的平均浓度分别为7.0、4.2、3.8、2.8和1.7 mg/L[8]。由此可见，成人静脉滴注头孢噻利2 g后的cmax高于静脉滴注美罗培南1 g后的cmax，且头孢噻利在女性生殖器中的cmax较美罗培南更高，因此头孢噻利对女性生殖器中细菌的杀灭能力更强。研究表明，头孢噻利对肠杆菌均有强大的抗菌活性，其中对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌的MIC50和MIC90均≤0.06 mg/L[9]。头孢噻利被认为是治疗妇产科感染的理想药物之一，临床研究表明，头孢噻利(1 g，q12 h)静脉滴注5～7 d治疗子宫内膜炎、产褥子宫感染等妇产科感染30例,有效率达96.7%(29/30)，主要分离菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、葡萄球菌属和链球菌属等G+菌及厌氧菌，细菌清除率为79.3%[10]。病人改用第四代头孢菌素头孢噻利治疗2 d后，体温恢复正常，炎性指标较前下降，提示抗感染治疗有效。继续原方案治疗10 d后，临床症状明显好转，血常规和CRP基本恢复正常，准予出院。

图1 病人住院期间的重要临床信息和治疗时间轴WBC：白细胞；N：中性粒细胞占比；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；ESR：红细胞沉降率；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；HGB:血红蛋白；HIV：人免疫缺陷病毒；TP：梅毒；ALB：清蛋白；C12：肿瘤标志物12项检查；CA：糖原抗原；GM试验：半乳甘露聚糖抗原检测；G试验：1，3-β-D-葡聚糖检测；ENA：抗可溶性抗原；ANA：抗核抗体；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗自身抗体；EBV-DNA：非洲淋巴细胞瘤病毒DNA；CMV-DNA：巨细胞病毒DNA；HSV-DNA：单纯疱疹病毒DNA；PLT：血小板

本案例表明，临床药师在参与抗感染治疗方案设计与实施时，不仅需要根据抗菌药物的抗菌谱和抗菌作用，还可结合抗菌药物的化学结构及PK/PD特性，提高药物治疗水平。本案例也提示，对于一些局灶性感染，在引流困难的情况下，选择组织穿透能力强的抗菌药物能达到良好的抗感染效果。