浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

弱视是指眼部无明显器质性病变、以功能性因素为主引起的远视力≤0.8，并且不能矫正的常见眼病。国外报道其发病率为1%～4%[1]，国内约为3%[2]。弱视的治疗效果与年龄密切相关，年龄越小疗效越好，反之则较差，14岁后则治愈基本无望[3]。目前，一般将年龄超过9岁的弱视患儿视为大龄弱视。以往认为大龄儿童视觉发育已经成熟，弱视治愈的概率很低，所以大龄儿童弱视一向被视为疗效差、治疗难的棘手问题，临床上对大龄儿童弱视的治疗往往持消极态度，甚至建议放弃治疗。由于种种原因，我国基层单位及广大农村，弱视患儿往往初诊年龄较大，临床所见大龄弱视患儿不在少数，所以寻找一种延长弱视患儿的视觉系统敏感期。改善大龄弱视患儿视力的方法，是临床亟待解决的问题。

六味地黄丸是临床上常用的滋补肾阴中药复方，主要用于治疗肝肾阴虚引起的各种疾病，在眼科临床上常用于肝肾不足引起的流泪症、白涩症和青风内障等的治疗。本研究团队运用六味地黄丸联合综合训练治疗40例大龄弱视患儿，取得较好的临床疗效，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 选择2015年1月至2017年1月浙江中医药大学附属第一医院眼科门诊就诊的大龄弱视患儿共40例，其中男23例、女17例；年龄9～14岁，平均（10.87±1.18）岁。所有患儿均为单眼、远视、复性远视散光或混合性远视散光弱视，最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）0.3～0.6。

1.1.2 诊断标准 参照中华医学会眼科分会斜视与小儿眼科学组制定的《弱视诊断专家共识（2011年）》[4]诊断和筛选患儿，选择眼部无器质性病变、以功能性因素为主引起远视力≤0.8且不能矫正者。

1.1.3 纳入标准 （1）项目组成员所在医院眼科门诊患儿，年龄 9～14岁，男女不限；（2）符合弱视诊断标准，单眼弱视，弱视类型为屈光不正型（远视、复性远视散光或混合性远视散光、屈光参差）者，患儿注视性质均为中心注视，无显性斜视，既往从未戴镜，从未进行过弱视治疗；（3）受试者同意参与本研究并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 （1）不能遵医嘱治疗者；（2）不能按时复诊、随访者；（3）眼部有器质性病变者；（4）伴有全身重要器官系统疾病者，如血液系统疾病、肝肾疾病等；（5）对本研究中的药物成分过敏者。

1.1.5 中止、删除标准 （1）疗程未结束而出现过敏反应或严重不良反应者；（2）不遵守医嘱者；（3）在临床实验过程中不愿意继续参与临床实验，向研究者提出中止临床实验要求者。

1.2 治疗前准备 所有患儿均先进行散瞳验光，以10g·L-1的阿托品眼膏滴眼，3次/d，3d后再次进行检影验光，3周复验。入组患儿为隐性外斜视，采用负球镜联合正柱镜（散光），用负球镜足矫控制患儿外斜视发展，或采用正球镜联合负柱镜（散光）的矫正方法，原则上尽可能矫正散光，使两条焦线尽可能靠近，在视网膜上形成最小的弥散圈。对合并有调节性内斜视的患儿予正球镜足矫；散瞳验光下矫正视力更好的患儿予正球镜足矫；散瞳验光和小瞳验光差异较大且小瞳验光下矫正视力更好的患儿，予散瞳验光减少正球镜度数0.75～1.25DS配镜。所有患儿均每5个月进行一次散瞳验光，度数变化大于0.50DS调整配镜。采用国际标准对数视力表，按弱视程度分为：轻度弱视（矫正视力为 0.8～0.6）、中度弱视（矫正视力为 0.5～0.2）、重度弱视（矫正视力＜0.1）[5]。

1.3 治疗方法 采用随机数字表法将患儿分为治疗组和对照组。对照组行常规治疗：（1）遮盖治疗：单眼弱视的患儿每周遮盖健眼6d，打开1d，防止遮盖治疗对健眼产生不良影响；治疗依从性较差的患儿选择药物压抑疗法，健眼予10g·L-1阿托品滴眼液滴眼，1次/d，并戴全矫镜片。（2）戴镜：每周2次来我眼科进行1对1训练，每次1h，遮盖健眼同时对弱视眼进行光刷、红闪、光栅、精目训练，每种训练每次15min，刺激视觉，促进视力提高。（3）立体视训练：使用同视机进行训练，每次0.5h。没有同时视或融合点处有抑制者，同视机训练时增加振动画片和开亮灯；对于融合力不足者在分离与综合训练基础上增加振动画片和开亮大灯，进行融合训练；对立体视范围低于正常者，指导患儿观察到立体感后，由简单画片到复杂画片，加强照明度，进行强化立体视训练。

治疗组在常规治疗基础上口服国药准字号中药六味地黄丸（河南宛西制药股份有限公司出品，规格：200 粒/瓶；批号：140929），3 次/d，4 粒/次。两组患儿均以5个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标 入选患儿即时行 BCVA、眼位、双眼立体视、注视性质、屈光度、图形视觉诱发电位（pattern visual evoked potential,PVEP）检查，每5个月复查1次，共复查3次。

1.4.1 视力 采用5m距离国际标准对数视力表（GB11533-89）检查BCVA。

1.4.2 眼位 以角膜映光或三棱镜加遮盖法检查眼位。

1.4.3 双眼立体视 采用Titmus立体视图（Vision Assessment Corporation，Illinois USA 60007） 检测双眼立体视觉。检查时选择光线合适的环境，患儿佩戴偏振光眼镜后直视检查图，检查距离为40cm。首先用定性图示教，不能完成定性图者记录为立体视盲，完成者依次检查1～10号圆圈定量立体图，视差分别为400"、200"、160"、100"、63"、50"、40"、32"、25"和 20"；通过定性图检查而未通过400"立体图检查者记录为3000"，依次类推。以立体视锐度≤40"为正常立体视觉标准。

1.4.4 注视性质 以苏州医疗器械厂YZ6EI检眼镜检查注视性质。

1.4.5 屈光度 以10g·L-1的阿托品眼膏滴眼，3次/d，3d后再次进行检影验光。3周复验，合理配镜。

1.4.6 PVEP 以PVEP（形觉）观察视皮层功能。PVEP检测方法及参数：采用标准电极放置法，测试时严密观察眼位情况。应用重庆康华科技有限公司APS-2000视觉电生理检查系统，受检背景为暗室。检查通频带1～50Hz，刺激频率1～2Hz，叠加次数100次。翻转棋盘格 8×8，距离 1 000mm，视角 11.3，背景光 160cd/m2。

1.5 疗效评价标准 疗效评价标准参考文献[6-7]制订，具体为：（1）痊愈：矫正视力恢复≥0.9，随访6个月，视力一直保持正常；（2）进步：视力增加2行或2行以上；（3）无效：视力退步、不变或提高1行者。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布，以±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；若不符合正态分布，以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用重复测量方差分析对组间效应、时间效应及组间时间交互效应进行分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser进行校正；重复测量方差分析两两比较采用Bonferroni法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较 两组患儿性别和年龄分布、弱视程度及弱视类型分布、BCVA与弱视眼矫正球镜度数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患儿一般情况比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups

2.2 两组患儿治疗前后视力情况比较 治疗前两组患儿视力比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患儿视力均有提高，治疗后5个月，两组患儿视力比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后10、15个月时，治疗组患儿视力提高行数明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。组内治疗后不同时间点比较，治疗组患儿第10、15个月视力提高行数与第5个月比较差异有统计学意义（P＜0.05），但第10个月与第15个月比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组第10、15个月视力提高行数与第5个月比较差异有统计学意义（P＜0.05），但第10个月与第15个月比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患儿治疗前后视力情况比较Tab.2 Comparison of situation of visual acuity before and after treatment between two groups

2.3 两组患儿治疗前后立体视比较 治疗后两组患儿立体视锐度较治疗前均有改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。组内治疗后不同时间点比较，治疗组第10、15个月与第5个月比较差异有统计学意义（P＜0.05），第10个月与第15个月比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组第 10、15个月与第 5个月比较差异有统计学意义（P＜0.05），第10个月与第15个月比较差异无统计学意义（P＞0.05）。但治疗前、治疗后不同时点两组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患儿治疗前后立体视比较Tab.3 Comparison of stereopsis before and after treatment between two groups

2.4 两组患儿治疗前后PVEP比较 对两组患儿治疗前后P-100波振幅进行比较，重复测量方差分析显示，组间效应无统计学意义（P＞0.05）,时间效应和交互效应均具有统计学意义（P＜0.05）。两组组内比较显示，治疗后第5、10、15个月与治疗前比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

对两组患儿治疗前后P-100波潜伏期进行比较，重复测量方差分析显示，组间效应和交互效应无统计学意义（P＞0.05），时间效应具有统计学意义（P＜0.05）。组内比较显示，治疗组治疗后第5、10、15个月与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗后第5、10、15个月与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 两组患儿治疗前后P-100波振幅比较（μs）Tab.4 Comparison of P-100 wave amplitude before and after treatment between two groups(μs)

表5 两组患儿治疗前后P-100波潜伏期比较（ms）Tab.5 Comparison of the implicit time of P-100 wave before and after treatment between two groups(ms)

3 讨论

祖国医学中没有弱视的病名，根据其外无翳障，仅视物模糊的症状特点，可归于“视瞻昏渺”“小儿青盲”或“小儿通睛”等范畴[8]。《审视瑶函》称：“肝经不足肾经病，光华咫尺视模糊。”[9]肾藏精，主骨生髓，脑为髓之海，先天禀赋不足，或后天摄养失宜，肾气不充，肾精亏损，髓海空虚导致小儿视力中枢发育障碍，这与现代医学的“弱视中枢说”基本吻合。而肝开窍于目，肝血虚少，目失濡养，神光发生无源，发越无能，视力欠缺，视物不明，这与“弱视外周说”吻合。

笔者在临床中发现，弱视发病机制可归结为：先天禀赋不足，目中真精亏少，神光发越无力；肝肾精血亏虚，无力上承于目，目失所养，导致视物不明。对于弱视的治疗，六味地黄丸有着独到的作用。六味地黄丸最早见于宋代儿科专家钱乙[10]的《小儿药证直诀》，是由《金匮要略》中的肾气丸调整而成。方中重用熟地黄为君药，滋阴补肾、填精益髓；山茱萸补养肝肾，并能涩精，取“肝肾同源”之意；山药补益脾阴，亦能固肾，共为臣药。三药配合，肾肝脾三阴并补，是为“三补”，但熟地黄用量是山茱萸与山药之和，故仍以补肾为主。泽泻利湿而泄肾浊，并能减熟地黄之滋腻；茯苓淡渗脾湿，并助山药之健运，与泽泻共泻肾浊，助真阴得复其位；丹皮清泄虚热，并制山茱萸之温涩，三药称为“三泻”，均为佐药。六味合用，三补三泻，补药用量重于泻药，是以补为主；肝、脾、肾三阴并补，以补肾阴为主。

现代药理学研究发现六味地黄丸具有多方面药理作用，成份中含有诸多微量元素，如锌元素、锰元素及铜元素等，能够有效促进机体有关酶的活性，使脏腑器官功能活动得到充分有效地改善[11-12]。研究还发现，中药成分能够促进蛋白质的合成，增加突触的形成，增强突触的可塑性并提高突触的兴奋性[13]。所以对于弱视眼视觉冲动降低，视皮层的双眼驱动细胞减少，从而引起的外侧膝状体退行性改变，产生视路与视皮质的突触传递反应速度慢有关的P-100波潜伏期延长、振幅下降有独特疗效。本研究对两组患儿治疗前后的P-100波潜伏期进行比较，结果提示，治疗组治疗后第5、10、15个月与治疗前比较，差异具有统计学意义；对照组治疗后相应时点与治疗前比较，均无统计学差异。说明治疗组加服六味地黄丸后，神经传导速度加快，图形诱发电位P-100波的潜伏期缩短。

从视力提升程度看，患儿治疗后10、15个月时视力提升最明显，笔者认为除了加强健眼遮盖所起的作用外，还与六味地黄丸改善植物神经系统紊乱，激活细胞免疫反应而增强机体免疫功能有关[14]。但进行健眼遮盖的有效时间目前仍无统一标准，梁晓翠等[15]认为每天遮盖2h即能达到良好的治疗效果，但同时也认为增加遮盖时间可以缩短治疗过程。宋峰伟等[16]对8～14岁屈光参差性弱视患儿采用连续全遮盖法，取得了良好效果，本研究也证实连续全遮盖法治疗效果确切。

单眼弱视患儿由于双眼视力不平衡易引起立体视锐度的损害，本研究发现弱视眼视力的提高、双眼视力差异缩小，对恢复患儿的立体视具有重要意义。六味地黄丸作为滋阴补肾的代表方剂，能有效促进机体有关酶的活性[12]，对视神经有一定保护作用[17]，但本研究中两组患儿立体视没有统计学差异，可能与观察时间不够长有关。

总之，弱视是由于在儿童视觉发育过程中黄斑中心不能受到清晰图像的刺激，造成黄斑发育抑制，或大脑选择性地对黄斑型视力（中心视力）进行抑制所致[18]。验光配镜、弱视训练、遮盖疗法等西医综合疗法能够给予黄斑一个清晰图像并能够刺激黄斑发育[19-20]，但这仅仅是一个外因，而中医药是以内因为切入点进行治疗。外因通过内因起作用，因此提倡中西医结合，优势互补，才能有助于大龄弱视治疗难题的尽早突破。