雒智军,聂 虎,2△

1.四川大学华西临床医学院(成都 610041)；2.四川大学华西医院(成都 610041)

目前，研究[1-19]认为贫血是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，尤其是急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良预后的重要预测因素。无论贫血是由其他基础疾病引起或治疗过程诱发，也不论贫血发生的时间，均会对ACS的预后产生影响。贫血是冠心病尤其是ACS患者短期和长期死亡的独立危险因素。

血红蛋白为机体组织提供足够的氧供，不同人群及不同病理生理情况下，机体贫血反应情况及其所带来的结果是不同的。通常情况下，人体的造血功能、促红细胞生成素水平及血液稀释情况会影响贫血的水平[6-8]。缺血性心脏病患者如果出现消化道出血并引起贫血，会引起更严重的不良影响。因此，合并消化道出血并引起严重贫血的ACS患者往往需要接受输血治疗。本文拟对目前ACS合并消化道出血的病理生理机制及输血策略的研究现状进行综述。

1 冠心病与消化道出血

抗血小板药物是ACS及PCI术后患者的常规治疗药物，可以降低再次缺血事件的发生、支架内血栓形成及死亡率，但与此同时却可能增加消化道出血风险。研究[9-19]显示，使用抗血小板药物所带来的消化道出血成为ACS患者贫血的重要原因，尽管不同PCI治疗方式出血事件发生率存在一定差异。

上消化道出血合并ACS死亡率高达62%，远高于单纯上消化道出血病例死亡率(20%)。消化道出血与ACS共患疾病状态及其严重性往往容易被大家忽视，因为医务人员常被严重上消化道出血病例的症状体征蒙蔽[20]。

研究[21-22]报道，在植入药物洗脱支架后服用阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板药物的患者，消化道出血发生率约为2.7%，其中约40%患者表现为黑便，大部分患者内镜检查发现胃炎和胃溃疡。进一步多因素分析显示，既往的消化道出血病史是患者再次出血的重要独立危险因素。合并消化道出血患者30 d及1年死亡率明显高于未出血患者。最近一项来自加拿大的长期研究[23]发现，ACS患者经过药物、PCI或搭桥手术等不同方式治疗后，1年后由于出血事件再入院比例大约为1.8%～3.8%，其中约52%为消化道出血，且这些迟发的出血事件会显著增加患者死亡率。既往研究[24]认为，与安慰剂相比，小剂量阿司匹林治疗会明显增加严重消化道出血的发生率。相对于单用阿司匹林，联用利伐沙班与阿司匹林会增加2.15倍消化道出血风险(95%CI为1.60～2.89，P<0.001)。一项发表于2016年涵盖1946年至2015年关于长期使用小剂量阿司匹林的系统评价[25]发现，小剂量阿司匹林会显著增加消化道出血发生率。国内学者的研究也得到类似结果。杭敏等[26]研究发现，冠心病接受双联抗血小板治疗的患者上消化道出血的发生率明显高于单用阿司匹林或氯吡格雷，如果使用质子泵抑制剂及胃黏膜保护剂可显著降低出血风险。这与国外的相关研究结果基本一致[25，27-28]。

也有研究得出了不同的结果。一项单中心的观察研究[29]显示，ACS患者使用质子泵抑制剂并不能明显减少消化道出血的发生率，但质子泵抑制剂治疗组患者出院30 d内心肌梗塞发生率和死亡率出现了显著降低。研究[30]发现，许多消化道出血病例存在各种共患疾病，或者说很多非消化道共患疾病是消化道出血的独立危险因素，其中就包括心肌梗塞。2015年一项纳入5万多例冠心病病人的巢式病例对照研究[31]发现，上消化道出血可以使冠心病病人发生心肌梗塞的风险增加2倍以上，尤其是在女性和年龄<65岁患者中。

基于此，目前诸多研究[32]建议，对于合并消化道出血者，推荐积极进行内镜检查评估和治疗，并在内镜检查治疗后给予质子泵抑制剂静脉注射，可显著减少再出血率、再次内镜治疗或手术率，并降低最终死亡率。此外，亦有研究[33]采用CYP2C19基因多态性指导双联抗血小板治疗，发现可显著降低洗脱支架植入术后抗血小板治疗过程中心脑血管不良事件、出血事件发生率，降低死亡率。

2 冠心病与贫血

诸多研究[1-12]发现ACS与贫血具有相关性，且贫血与临床不良预后有关，会增加患者死亡率。冠心病或ACS患者住院期间出现的贫血被称为医院获得性贫血(hospital-acquired anemia，HAA)。在Salisbury等[12]进行的一项纳入17 676例入院时无贫血的急性心肌梗塞病人的队列研究中，医院获得性贫血总体患病率约为57%。同时，不同程度的贫血患病率也有所差别，轻微(Hb>11 g/dl)、中度(Hb 9～11 g/dl)及重度(Hb<9 g/dl)贫血的患病率分别是37%、15%和5%，院内死亡率则随贫血严重程度而逐渐升高。此外，研究[13-19]也发现，医院获得性贫血与患者6个月甚至1年的远期死亡率及心血管事件发病率增加有关，而且无论是持续性的贫血或是新发生的贫血，都会明显增加不良事件发生率。

另一方面，贫血导致ACS患者有可能无法接受指南推荐的治疗[34-35]。一项来自以色列的前瞻性研究[36]发现，由于考虑到出血风险，贫血患者接受冠脉造影术的比例明显低于无贫血者(77% vs.91%,P<0.001)。而在这些接受了冠脉造影的贫血患者中，95%病例存在严重病变，且78%病人最终需要接受再通手术。再通手术能够降低贫血的ACS患者30 d及1年死亡率。此外，研究[37-38]发现，贫血可能与患者梗塞区域再灌注后再通率有关。在一项纳入3 804例进行首次PCI治疗的急性STEMI患者研究中发现，再灌注失败组的血红蛋白水平较再通组更低，血红蛋白水平是再灌注失败的独立预测因素。

因此，目前大多研究[18，34-35]均认识到，贫血是ACS患者主要不良心血管事件的独立预测因子。消化道出血合并ACS的患者，低血红蛋白水平就是死亡的独立危险因素[39]。但其病理生理机制却不甚清楚[40]。一般理论认为，患者贫血时为向机体最大限度供氧，会通过增加心率和每搏输出量来增加心输出量。同时低血压导致儿茶酚胺释放，RAS系统激活，引起心率进一步增加。而冠脉血流灌注依赖于舒张期，心率增加，舒张期缩短，使冠状动脉血流量进一步减少；同时，左心室高压使心内膜更容易发生缺血。在冠状动脉粥样硬化患者中，冠状动脉狭窄进一步限制了冠状动脉流血量并减少心肌供氧量，导致心肌缺血加重。通过输血增加血红蛋白浓度有助于提高血液的氧气运载能力，但输血也可能导致容量负荷过重，增加血栓事件发生率，可能会增加死亡率[7-8，14]。此外，贫血常伴随急性或慢性免疫激活，也被称为炎症性贫血。Solomon等[41]研究发现，贫血会引起ACS患者外周循环内皮祖细胞水平降低。因此其推测，在贫血情况下，心肌损伤所引起的炎症反应会使骨髓造血及内皮祖细胞的动员能力受到影响，从而导致血管修复能力降低。

综上所述，贫血是ACS患者最常见的合并症之一，对临床结果有明显影响，也是ACS患者非常重要的预后因素。

3 冠心病合并消化道出血输血策略

针对重症患者，尤其是心血管相关疾病患者，临床输血策略和指征的研究一直存在争议[42-48]。但几乎所有文献认为合并消化道出血限制性输血策略优于开放性输血策略，可降低短期、长期死亡率和再出血率等[43]，这也在相关指南中得到推荐[49]。而对于消化道出血合并冠心病的患者，则缺乏足够证据。

一项纳入了21 770例STEMI病例、基于5个队列研究的Meta分析发现，输注红细胞悬液组病例在院死亡率、1年期死亡率、再次急诊PCI率、再梗塞率、脑卒中发生率及心衰发生率均高于未输血者[50]。同时，输血组糖尿病、高血压患病率较高，血红蛋白水平为(8.5±0.1)g/dl。目前还不清楚导致这种结果的原因，这一结果也并不意味着输注红细胞是导致不良结局的单一因素，可能还需进一步研究去明确其中机制。该研究也提到几种可能的原因，比如，输注库存红细胞可能会影响氧气运输与组织交换，库存血含有凝血前体活性因子可能会激活血小板，甚至会降低微循环血流。

因此，关于ACS患者输血的利弊一直存在着争议。研究[51]认为，ACS患者血红蛋白水平<8 g/dl能够从输血中获益，当血红蛋白水平>11 g/dl时输血则可能有害。而一项Meta分析[52]则提示，超过8 g/dl开放式输血策略对于进展期的ACS可能更为安全。也有研究[18]报道，以12 g/dl为截断值的策略与STEMI患者心血管死亡风险降低有关。而另一项关于冠心病的荟萃分析也得出限制性输血策略比开放性输血策略存在更高在院死亡率和30 d死亡率[53]。开放性输血策略可使心血管患者获益更多。

尽管没有足够的证据来对冠心病合并消化道出血患者进行指导输血，但限制性输血策略可减少红细胞的使用量和接受输血治疗的人数，减少输血相关风险和并发症。

由于这些研究多为回顾性观察项研究，可能会受到选择偏倚和混杂因素的影响。输血的病人可能比不输血的病人，或采取开放性输血策略的病人比采取限制性输血策略的病人病情更重且年龄更大。目前研究尚不能解释临床结果是否受到有输血指征的潜在混杂因素影响。

4 小结

由于冠心病患者治疗方式的特殊性，常出现消化道出血，缺血性心脏病患者出现消化道出血并引起贫血，是冠心病尤其是ACS患者短期和长期死亡的独立危险因素。针对此类贫血患者的输血策略，由于目前临床研究的设计、研究人群及临床终点事件的差异，无法对冠心病患者输血的输血阈值做进一步推荐，更没有相关证据对冠心病患者由于各种原因导致的消化道出血时输血的输血阈值做相关推荐，因此需要进一步大规模随机对照试验来验证。对于进一步的试验研究方法的设计，可能需要进一步考虑到导致贫血的原因、输血时患者的血红蛋白水平、输血量及输血后患者的血红蛋白浓度等。此外，在临床工作中，医生还应根据患者个体情况，综合评估患者输血的获益与风险以做出决定。