高彩玲，颜家渝,,Δ，王 春，王定平，吴也可，梁 琴

1.成都中医药大学(成都 610075)；2.成都中医药大学附属医院(成都 610072)；3.广安市中医医院(广安 638600)；4.彭州市中医医院(彭州 611900)

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是发生于口腔黏膜的慢性浅表性炎性疾病，发病率仅次于复发性口疮[1]。目前，WHO已将其定义为癌前状态疾病。OLP发病后,0.5～20年恶变率为0.4%～5.0%，常表现为口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)[2]。人体及生存环境广泛存在着各种微生物，微生物-人体处于动态平衡状态，一旦平衡被打破可诱发多种疾病。研究[3]发现，幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)、白假丝酵母菌(candida albicans,CA)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等均可导致OLP发生。本文针对国内外有关OLP的发生与微生物感染间的关系进行综述，旨在为OLP的预防、临床治疗提供可能行之有效的方法，提高OLP患者的生活质量。

1 HP

HP是一种微需氧菌，与多种消化道疾病的发生密切相关。口腔与食道相连亦属消化道一部分。Hp最早又称为幽门弯曲菌(campylobacter pylori,Cp)。20世纪末，Shames等[4]在牙菌斑中分离培养出Hp后，发现口腔也是Hp定植地方。Hp是条件致病菌，多引发胃肠道感染性疾病，因口腔与胃肠道在解剖学上紧密联系，其可能在生存环境改变时通过相关机制引起口腔黏膜疾病[5]。佘杨杨等[6]对口腔内Hp感染与OLP相关性进行系统评价，纳入7个符合条件的病例对照研究，将307例OLP患者与207例健康人群Hp感染情况进行对照发现，OLP患者比健康人群有更高的感染率，二者差异有统计学意义。吕乐乐等[7]进行Meta分析结论也与此相符。目前Hp检测方法中，以免疫组织化学技术与PCR技术敏感性及特异性最高，呼气试验及血清抗体检测存在假阳性或假阴性可能。Hp在感染过程中抗体的阳性窗口期不同是血清抗体检测结果偏差的原因[8]。为提高试验结果的准确性及可靠性，金早蓉等[9]根据Hp独特的分布形式及定植规律采用PCR技术对OLP口腔内多部位采集的标本进行检测，口腔内多处黏膜及牙菌斑采集标本中均检测到Hp，并认为Hp与OLP的发生发展有一定关系。国外学者[10]通过PCR方法在50例口腔白斑、72例OLP标本中亦检测到Hp的存在，而40例健康人中却未检测到。Hp感染后其致病性取决于宿主抵抗力与毒力致病因子。其中最强的两种致病因子为CagA、VacA[11]。部分学者[12-13]采用多种方式对OLP患者中Hp抗体及其分泌的毒素因子抗体(CagA-IgG和VacA-IgG)进行检测发现，OLP与Hp感染及其分泌的毒素CagA、VacA具有相关性。以上学者在探讨OLP的发生与Hp的关系时虽采用不同部位或手段进行检测，但均表明二者存在相关性。Hp感染相关性OLP的发生可能与其释放的毒素有关，Hp引起OLP发生的机制仍需进一步明确，对于OLP的治疗具有重要意义。

2 CA

当机体免疫力下降或免疫系统受到抑制时(如：抗生素治疗、类固醇激素使用、糖尿病、艾滋病等)，CA会变成致病菌,通过吸附宿主细胞、逃避免疫、分泌毒性因子等程序造成宿主细胞损伤[14]。姚亚男等[15]按照纳排标准筛选出13篇文献，包括OLP患者1 073例,对照者766例,CA检出率在OLP患者中更高(OR=2.30,95%CI:1.60～3.31,P<0.01)；将7篇对OLP进行临床分型的报道进行分析发现，糜烂型OLP患者CA感染易感率高于非糜烂型OLP(OR=10.12,95%CI:4.05～25.28,P<0.01)；因此认为OLP与CA感染相关且在糜烂型OLP中更为明显。马海英[16]也认为CA与OLP有关，并与受损面积程度呈正相关(P<0.05)。林姬艳[17]在排除近3个月使用过抗生素或抗真菌药物的OLP患者后，运用含漱浓缩培养法将100例OLP患者与100例健康人的含漱液收集后进行培养发现，OLP患者的CA检出率为34%，正常人为17%(P<0.05)。OLP的一线药物--激素类药物也有引起CA感染的不良反应。研究[18]表明激素类药物的使用会引起口腔内CA复制率增高，但与疾病临床表现无关。在另一对口腔癌前病变(包括OLP)和口腔恶性肿瘤中念珠菌检测的15项研究进行荟萃分析发现CA并不会增加OLP的发生[19]。CA感染与OLP的发生是否具有因果关系尚存在一定争议，不同研究中纳入排除标准不同，取材及检测方法各异，尚待更规范的试验方案制定进一步研究二者间可能存在的联系。

3 HCV

HCV是我国常见的慢性传染性肝炎病毒之一。该病毒属于黄病毒科肝炎病毒属，在我国以HCV 1b和2a两种基因型发病率最高。HCV在入侵人体后引发机体免疫应答，通过细胞毒性T淋巴细胞杀伤病毒感染靶细胞，从而造成肝病变[20]。学者[21]通过对口腔扁平苔藓与HCV感染关系进行系统回顾和Meta分析，纳入1 807例OLP和2 519例对照者，对样本血清中抗HCV抗体的流行率进行检查发现，OLP与HCV感染相关，且在OLP患者中进行HCV筛查非常必要。

研究[22]发现持续的HCV感染是OLP发生的首要危险因素，其次是低蛋白血症和吸烟(3个因素的调整后的比值分别为6.58、3.53和2.58)。Carrozzo等[23]研究中也发现当地OLP组中HCV抗体的检出率(27.1%)显著高于对照组，HCV感染在糜烂型OLP患者中的发生率高于非糜烂型OLP患者，认为HCV可能是该地区肝病患者OLP的主要致病因素。在Nagao[24]后期研究中，对7例OLP伴HCV感染患者进行无干扰素的DAA治疗24周后，7例OLP口腔症状完全消失，其中4例OLP和皮肤LP病灶消失，7例中有3例在持续病毒学应答后好转，7例患者均未出现全身性不良反应。也有部分学者[25-26]认为OLP与HCV感染间不存在因果关系，其中有学者[27]用逆转录PCR检测143例经病理检查确诊的OLP患者(试验组)和109例健康人群(对照组)血清中HCV RNA的表达，并对检测数据进行分析，OLP与HCV感染间无相关性。大量研究表明OLP的发生与HCV感染有相关性，而个别研究结果差异，可能与HCV感染地域分布差异有关。对于通过抗HCV治疗改善OLP症状及体征的研究报道较少，且样本含量小，暂不定论其疗效的可靠性，但为今后研究提供了新思路。

4 HPV

HPV侵及皮肤及黏膜上皮可引起癌前病变。HPV在宫颈癌中报道及研究较多，经研究[28]发现其感染可能也与口腔癌的发生有关。HPV在口腔潜在恶性疾病和癌症中发现高流行，研究[29]表明HPV在口腔癌中总感染率达到了52%，其中HPV-16感染率42%，HPV-18感染率22%，HPV-16/18重叠感染率为11%。Ma等[30]对835例OLP患者和734例对照者进行Meta分析，发现HPV感染和OLP间有显著相关性，二者相关性在地理及种群上差异有统计学意义。OLP已被WHO定义为癌前状态疾病，因此有学者[31]就HPV感染与OLP癌变的相关性进行研究，该研究采用杂交捕获法(HC-Ⅱ)对12例健康者和243例口腔黏膜疾病(包括OLP、口腔鳞癌、口腔黏膜白斑伴上皮单纯增生/上皮异常增生等)患者的口腔黏膜细胞标本发现，HPV感染率在OLP患者中明显高于口腔黏膜白斑和口腔鳞癌患者，HPV感染者更易发生OLP，但其能否诱发OLP癌变尚不清楚。在另一研究中探讨OLP和恶性转化型OLP(MT-OLP)组织中p16和HPV16/18(E6)表达发现，与正常口腔黏膜相比，OLP和MT-OLP中p16和HPV16/18(E6)蛋白表达增加，p16的表达与HPV感染OLP/OLP恶性病变有关(P<0.001)，HPV16/18可能诱发OLP的发生，甚至引发癌变[32]。HPV感染OLP的发生可能具有相关性，但是否可引起OLP癌变相对较少，需进一步进行相关研究证实。

5 其他感染

有学者[33-34]对36例OLP患者白细胞、血浆、唾液及病损区脱落细胞、非病损区脱落细胞和病灶组织中的人类疱疹病毒(human herpes virus,HHV)-5～8型进行检测，发现HHV-5与OLP的发病有关，HHV-6/7与OLP的发病关系不明确，HHV-8与OLP无关。国外学者[35]运用巢式PCR对OLP患者与非OLP口腔黏膜疾病病变组不同样本(组织标本、唾液、脱落细胞、血浆)中进行EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)检测，并未发现EBV与OLP有相关性。刘铁军等[36]通过检测100例OLP组与60例正常对照组血清中TP、HIV抗体的表达情况，发现梅毒螺旋体(treponema pallidum,TP)与HIV感染对OLP发病无影响。关于HHV、TP、EBV、HIV与OLP的相关性研究较少，需更多相关研究来支持。

6 小结

关于目前研究表明，OLP的发生与Hp、HCV、HPV感染相关性可能较大，与CA感染是否具有因果关系需进一步研究证实；HHV、TP、EBV、HIV感染的少量报道中未证实其与OLP具有相关性。OLP的癌变是否与微生物尤其是HPV感染相关，尚无定论。在OLP的临床治疗中，已有研究证明针对感染因素进行对因治疗可取得较好临床疗效，尤其是对HCV感染相关性OLP的治疗中，单纯抗HCV治疗可达到OLP的完全临床缓解。因此，对多种微生物感染而导致的OLP进行针对病原体的抗感染治疗，可能成为微生物感染相关性OLP的一个有效治疗方法，从而提高OLP患者的临床疗效及生活质量。在未来的研究中，还需对OLP与微生物感染的关系及致病机制进行深入研究，为OLP的预防及临床诊治提供可靠依据。