魏瑜，张莉

0 引言

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，其中晚期非小细胞肺癌（non-smal1 cel1 lung cancer, NSCLC）约占80%~85%[1]。其中有30%~40%的晚期NSCLC患者有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变，可通过小分子靶向药物治疗获益，但仍有60%~70%晚期NSCLC无EGFR/ALK驱动基因突变，只能通过化疗来控制疾病进展[2-3]。然而化疗带来的生存获益有限，有Ⅲ期临床试验表明，晚期NSCLC接受以铂类为基础的一线化疗其中位无进展生存期为4~6月，平均总生存期为10~13月[4]。因此，我们需要探索新的且有效的一线治疗方案来改善晚期NSCLC患者的生存与预后。

近年来，晚期NSCLC患者的免疫治疗成为继分子靶向治疗之后的新热点，其中以程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）为靶点的免疫治疗药物如：派姆单抗（Pembrolizumab），纳武单抗（nivolumab）及阿特朱单抗（atezolizumab）已自2015年起经FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗，及PD-1/PD-L1表达阳性（TPS≥50%）且无EGFR、ALK等驱动基因突变的晚期NSCLC的一线治疗，并获得了良好的治疗效果[5]。但是PD-1/PD-L1抑制剂是否优于化疗一线治疗晚期NSCLC，目前国内外未见相关系统评价。本研究旨在系统评价PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗一线治疗晚期NSCLC 的有效性及安全性，以期为临床决策提供最佳循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索

联机检索Web of science、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI和万方数据库，以及ASCO会议摘要内容、The New England Oncology、The Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology等杂志，从建库至2018年6月，以“Non-small cell lung cancer、Anti-PD-1、Anti-PD-L1、immunotherapy、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、PD-1/PD-L1抑制剂、非小细胞肺癌、免疫治疗”为检索词，以不同组合进行文献检索及手工检索，并追踪纳入文献的参考文献，收集国内外发表的关于PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗一线治疗晚期NSCLC的临床随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。语种不限，当多篇报道相同时，只评估最新文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究对象 （1）病理诊断为非小细胞肺癌；（2）TNM分期为ⅢB~Ⅳ期；（3）既往未接受过治疗的非小细胞肺癌患者。

1.2.2 研究类型Ⅱ~Ⅲ期随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.2.3 干预方法（1）试验组采用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，对照组为化疗；（2）试验组采用单药PD-1/PD-L1抑制剂，对照组为化疗。要求对给药的途径、剂量、周期予详细描述。

1.2.4 结局指标 （1）无进展生存期（progressionfree survival, PFS）；（2）总生存期（overall survival,OS）；（3）高客观有效率（overal1 response rate,ORR）；（4）3~4级不良反应：按照1988年WHO抗癌药物毒副作用标准或常见不良反应事件评价标准CTCEA4.0版。

1.2.5 排除标准 （1）非临床试验及RCT研究；（2）原始文献未给出Kaplan-Meier生存曲线或数据不全，无法获得风险比（hazard ratio, HR）数据的文献；（3）研究对象及干预措施不符合纳入标准；（4）结局指标不明确的研究。

1.3 文献筛选和资料提取

2人独立筛选文献资料及结局指标包括：研究名称、发表年份、样本量、干预措施、PFS、OS及其HR与95%CI、ORR、3~4级不良反应发生例数。如有三臂研究，只提取符合纳入标准与和研究相关指标。

1.4 文献质量评价标准

采用Cochrane系统评价手册5.3对纳入研究进行质量评估，从随机对照研究、分配隐藏、参与者和研究人员的盲法、结局评价的盲法、不全性结局指标、选择性报告及其他偏倚7个方面进行评价。依据评价结果，将纳入文献分为“高风险”、“低风险”和“情况不明”[6]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。PFS及OS采用HR及其95%可信区间（confidence interval,CI）为效应分析统计量，二分类变量如ORR及不良反应发生率采用相对危险度（relative risk,RR）及其95%CI为效应分析统计量。文献无HR及95%CI者，按Prmar等研究者[7]推荐，K-M生存曲线或Log rank检验P值计算HR，用方差倒数法估计及合并HR及95%CI[8]。每个分析均进行异质性检验，如I2≤50%或P≥0.05，各研究间具有较好同质性，采用固定效应模型进行合并及分析；如I2>50%或P<0.05，各研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，并对可能导致异质性的因素进行敏感度分析。定义双侧界值P<0.05为差异有统计学意义。对纳入文献的偏倚风险评价应用Stata12作Begg’s test或Egger’s test分析。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

初检获356篇，剔除重复文献后余268篇，阅读题目摘要排除非随机对照试验、个案报道及综述等选出20篇，通过阅读全文，最终余7篇[9-15]，见图1。

2.2 数据提取和质量评价

本研究共纳入7项RCT，7篇英文。共有晚期非小细胞肺癌4 101例，实验组，即免疫治疗组为接受PD-1/PD-L1抑制剂+化疗或单药PD-1/PD-L1抑制剂方案治疗，共2 153例；对照组，即为接受化疗或安慰剂+化疗治疗方案，共1 948例。其中4篇文献报道PD-1/PD-L1抑制剂+化疗 vs. 化疗[10,12-13,15]，3篇文献报道PD-1/PD-L1抑制剂 vs. 化疗[9,11,14]。纳入文献基本特征见表1，质量评价见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 无进展生存期（PFS） 7项RCT的PFS之间存在一定异质性（P<0.00001, I2=92%），故采用随机效应模型进行荟萃分析并绘制森林图。结果显示PD-1/PD-L1抑制剂+化疗对比化疗可显著延长晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.59, 95%CI: 0.50~0.70,P<0.00001）；而单药PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗在延长PFS方面无明显优势，两组差异无统计学意义（HR=0.87, 95%CI: 0.57~1.31, P=0.50），见图3。亚组分析显示，与化疗相比，无论PD-L1表达程度如何，PD-1/PD-L1抑制剂+化疗一线治疗晚期NSCLC患者均可显著延长PFS，见表2。且PD-L1表达程度越高，疗效获益更显著。单药PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC对延长PFS未见明显优势（HR=0.77, 95%CI:0.52~1.12, P=0.17）。

图1 文献检索及筛选流程图Figure1 Flow diagram of literature retrieval and screening

2.3.2 总生存期（OS） 7项RCT OS之间存在一定异质性（P=0.0002, I2=77%），故采用随机效应模型进行荟萃分析并绘制森林图。结果显示PD-1/PD-L1抑制剂+化疗对比化疗可显著延长晚期NSCLC患者的OS（HR=0.65, 95%CI: 0.46~0.92,P=0.02）；单药PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗在延长OS方面无明显优势，两组差异无统计学意义（HR=0.82, 95%CI: 0.65~1.03, P=0.09），见图4。亚组分析显示与化疗相比，无论PD-L1表达程度如何，PD-1/PD-L1抑制剂+化疗一线治疗晚期NSCLC患者均可显著延长OS，且PD-L1表达程度越高，疗效获益更显著，见表3。单药PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗PD-L1高表达的（TPS≥50%）晚期NSCLC可显著延长OS（HR=0.71, 95%CI: 0.60~0.84,P<0.0001），差异有统计学意义，见表3。

图2 文献质量评价Figure2 Quality assessment of literatures

图3 试验组与对照组相比对无进展生存期(PFS)的Meta分析Figure3 Meta-analysis Results of PFS between experimental and control group

2.3.3 客观有效率（ORR） 本项研究纳入分析的7项RCT有6项研究[9-13,15]报道了ORR，各研究间存在一定异质性（P<0.00001, I2=88%），故采用随机效应模型进行荟萃分析并绘制森林图。结果显示PD-1/PD-L1抑制剂+化疗ORR是化疗的1.72倍，两组差异有统计学意义（RR=1.72, 95%CI: 1.13~2.62,P=0.01）；单药PD-1/PD-L1抑制剂ORR是化疗的1.12倍，两组差异无统计学意义（RR=1.12, 95%CI:0.55~2.28, P=0.76），见图5。

2.3.4 3~4级不良反应 本文纳入的7项RCT，其中有6项报道了3~4级的不良反应事件，各研究间存在一定异质性（P<0.00001，I2=97%），故采用随机效应模型分析。结果显示PD-1/PD-L1抑制剂+化疗3~4级不良反应发生率是化疗的1.09倍，两组差异无统计学意义（HR=1.09, 95%CI: 0.99~1.20,P=0.09）；单药PD-1/PD-L1抑制剂3~4级不良反应发生率是化疗的0.43倍，两组差异有统计学意义（RR=0.43, 95%CI: 0.36~0.52, P<0.00001），见图6。

表2 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗组和单药PD-1/PD-L1抑制剂组在不同PD-L1表达程度PFS的亚组分析Table2 Subgroup analysis of PFS of advanced NSCLC patients with different PD-L1 expression in PD-1/PD-L1 inhibitor combined with chemotherapy group and singleagent PD-1/PD-L1 inhibitor group

2.4 发表偏倚风险评估

图4 试验组与对照组相比对总生存期(OS)的Meta分析Figure4 Meta-analysis Results of OS between experimental and control groups

表3 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗组和单药PD-1/PD-L1抑制剂组在不同PD-L1表达程度总生存期(OS)的亚组分析Table3 Subgroup analysis of OS of advanced NSCLC patients with different PD-L1 expression in PD-1/PD-L1 inhibitor combined chemotherapy group and single-agent PD-1/PD-L1 inhibitor group

本文采用Egger回归法和Begg秩相关法评价，结果显示无明显发表偏倚（Begg’s test: P=0.764;Egger’s test: P=0.292），见图7。

3 讨论

图5 试验组与对照组相比对客观有效率(ORR)的Meta分析Figure5 Meta-analysis Results of ORR between experimental and control groups

图6 试验组与对照组相比对3~4级不良反应的Meta分析Figure6 Meta-analysis Results of grade 3-4 toxicities between experimental and control groups

图7 试验组对比对照组总生存期的漏斗图Figure7 Begg's funnel plot of OS between experimental and control groups

目前晚期NSCLC一线治疗仍以化疗为主，对于EGFR敏感基因18-21位点突变的NSCLC，可以选择如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等靶向药物；对于ALK融合基因阳性的NSCLC可以选择克唑替尼等。近年来，随着对信号转导通路及基因的进一步研究，免疫检查点特异性阻滞剂在晚期NSCLC的一线治疗中展现出了巨大的潜力，NSCLC的免疫治疗进入了一个新阶段[16]。PD-1和PD-L1是一对免疫抑制性因子，PD-L1是PD-1的主要配体，在很多恶性肿瘤细胞中过表达，其中包括NSCLC。PD-1和PD-L1为抑制性共刺激分子，可抑制CD4+T/CD8+T细胞的增殖和活化，负性调控机体免疫应答过程，从而促进肿瘤的逃逸、生长及转移。因此，阻断PD-Ll与PD-l的相互作用，提高免疫系统的活性，为肿瘤患者的抗癌治疗提供了一项突破性措施[17-18]。Pembrolizumab和Nivolumab是针对PD-1的完全人源化免疫球蛋白G（IgG4）拮抗剂单克隆抗体。多项研究[10-11,13-14]表明Pembrolizumab单药或联合化疗一线治疗晚期NSCLC可以改善患者的OS和ORR，FDA于2015年批准其用于治疗NSCLC。Nivolumab对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC，展现出较高的中位生存期[19-20]，而CheckMate-026[9]研究显示Nivolumab单药对比化疗一线治疗晚期NSCLC在PFS、OS方面未显示出明显优势。Atezolizumab是一种人源化抗PD-L1的免疫球蛋白G1单克隆抗体，IMpower131[15]研究结果表明Atezolizumab联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC展现出更长的PFS。为了进一步验证PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者一线治疗中的作用和安全性，本研究进行了系统的荟萃分析。

本项研究共纳入7项RCT研究进行荟萃分析，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相对单药PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期NSCLC在延长PFS（P<0.00001）、OS（P=0.02）及提高ORR（P=0.02）方面更有优势。亚组分析显示无论PD-L1表达如何，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期NSCLC均可临床获益，PD-L1表达程度越高，疗效获益越显著。且为PD-L1低表达、鳞状NSCLC的患者一线治疗带来更多选择。这与KEYNOTE-407[10]、IMpower131[15]及KEYNOTE-189[13]等临床研究相一致。单药PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC可显著延长患者OS，但对延长PFS未见明显优势。这与KEYNOTE-042[14]临床研究结果相一致。由于单药PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期NSCLC研究尚少，其中仅有KEYNOTE-042一项研究针对PD-L1的不同表达程度（TPS≥1%、TPS≥50%、1%≤TPS≤49%）进行亚组分析，故而未能进行数据合并。且该研究结果显示单药PD-1/PD-L1抑制剂（Pembrolizumab）治疗可显著延长PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者OS，潜在扩大了单药PD-1/PD-L1抑制剂（Pembrolizumab）在PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位。但由于目前样本量少，是否在大样本中仍具有生存优势，暂时还不得而知，仍需要进一步研究。

安全性方面，本研究对PD-l/PD-L1抑制剂和化疗在晚期NSCLC患者中的不良反应进行了比较。文献中提到的治疗相关不良反应主要包括皮疹、脱发、腹泻、贫血、恶心、肌痛、食欲下降、肺炎、中性粒细胞减少症。与化疗相比，PD-l/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗无新发不良反应，未显著增加3~4级不良反应。单药PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗在晚期NSCLC患者的一线治疗中，就安全性方面存在优势。然而，本项研究纳入的各研究间存在一定异质性，考虑原因有以下几点：（1）肿瘤是多因素疾病，影响预后的因素较多，需长期随访，增加了临床试验的难度，影响数据的真实性。（2）各研究提供的样本含量大小不一，所得数据本身有偏差，经过荟萃分析后偏差积累更大。

综上所述，本研究肯定了PD-1/PD-L1抑制剂在一线治疗晚期NSCLC治疗中的临床获益。相对化疗，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗为PD-L1低表达、鳞状NSCLC患者带来的总体生存意义更大。PD-L1表达阳性的患者，不愿意接受化疗或不适合化疗及靶向治疗，可以优先选择单纯PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗，且PD-L1表达越高，疗效受益越大。与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗及单纯PD-1/PD-L1抑制剂均具有良好的安全性。当然目前PD-1/PD-L1抑制剂的研究尚少，对于其有效性、安全性及适用人群，仍有待于在更长时间临床实践中继续观察监测。