刘敬敬，曹水

0 引言

甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）发病率低，仅占甲状腺恶性肿瘤的2%~5%，但其死亡率却高达15%~50%，是甲状腺癌中恶性程度最高的一种肿瘤[1-2]。该病好发于60~80岁老年女性，男女比例1:2.3，多数患者就诊时表现为颈部突然增大的肿块、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑及远处转移，中位生存期3~9月，1年生存率仅占20%[3]。目前ATC的治疗方式主要有手术、放疗、化疗、靶向、综合治疗，虽然有临床研究表明综合治疗可以控制局部复发，提高生存率，但临床样本量少，多为单中心回顾性研究，仍缺乏规范统一的治疗模式。本研究回顾性分析了88例ATC患者的临床资料，旨在了解ATC的临床特征、预后因素及选择合适的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。收集2003年1月—2016年5月在天津医科大学肿瘤医院诊治的88例患者。所有患者的病理资料均经病理学专家确诊。其中男37例、女51例，男女之比1:1.38，年龄17~89岁，平均年龄61岁，中位年龄63岁。

1.2 临床表现

患者主要症状为偶然发现的颈部肿块、颈部肿块持续数年突然增大、声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难、颈部疼痛。既往甲状腺乳头癌病史者占2.3%（2/88）；首诊发现远处转移者占28.4%（25/88），最常见肺转移20例，其次骨转移4例、皮肤转移4例、胸膜转移1例、眼眶转移1例，其中肺合并骨转移3例、合并皮肤转移2例，合并其他转移部位可见脑、肝脏、胰腺。

1.3 随访方式

采用门诊或电话方式对患者进行随访，随访时间截至2018年6月。生存期即自确诊之日至末次随访日或死亡时间。随访结束时全部患者已死亡。

1.4 治疗与分组

88例患者接受了不同治疗方案，5例因晚期疾病阶段或其他问题拒绝接受手术、放疗、化疗等任何治疗方案，仅行穿刺活检明确病理诊断（本研究中只做气管切开术和（或）组织活检不被视为手术）。治疗方式可分为三组，第一组接受术后放疗和（或）化疗的综合治疗模式（35例）：术后放疗（12例）、术后放化疗（18例）、术后化疗（5例）；第二组仅行手术切除（44例）；第三组非手术组（4例）：单独化疗（1例）、单独放疗（1例）、放化疗（2例）。手术方式可分为两类，第一类仅原发灶切除，如肿物扩大切除、腺叶切除、全甲状腺切除及周围组织广泛切除等（45例）；第二类甲状腺癌根治术，即甲状腺切除术并淋巴结清扫，如根治性颈淋巴结清扫、选择性颈淋巴结清扫（34例）。有关肿瘤切除边缘的数据无法获得，难以确定这些手术是否为R0（无残留肿瘤），R1（微观残留肿瘤）或R2（肉眼可见的残留肿瘤）。放疗剂量≥40 Gy为足量放疗（22例）；未经治疗及放疗剂量<40 Gy为不足量放疗（66例）。接受化疗（26例），化疗方案包括表柔吡星和铂类、紫杉醇和铂类、环磷酰胺+铂类、单药多西他赛等，化疗周期2~8周期。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行分析。生存率的分析采用Kaplan-Meier法进行Log rank生存分布检验。对于单因素分析有意义的变量引入Cox回归模型从而排除变量之间的干扰因素，确立影响预后的独立因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

治疗期间有2例患者由于颈部肿块压迫呼吸道，呼吸衰竭死亡；其余患者在随访期间全部死亡，其中27例患者死于肿瘤远处转移（2例患者随访中发现）、59例患者来自局部疾病进展，随访至2018年5月，没有患者在此项研究中失访。 88例患者中位生存时间为3.5月；6月生存率30.7%，1年生存率为22.7%，2年生存率为11.4%，见表1。

表1 甲状腺未分化癌患者的临床特征、治疗方式和生存分析Table1 Survival, clinical features and therapy type of anaplastic thyroid carcinoma (ATC) patients

2.2 单因素分析

肿物最大径、年龄、远处转移、淋巴结转移、分期、白细胞数、放疗、化疗、甲状腺结节、不同手术方式、综合治疗是影响甲状腺未分化癌患者预后的因素，而患者性别、是否合并分化型甲状腺癌成分与预后无关，综合治疗在本次研究中具体定义为术后联合放疗和（或）化疗，见表1。ⅣA和ⅣB期患者共63例，其中58例ⅣA和ⅣB期患者分为三组：单纯手术组（n=33）、术后放疗组（n=10）和术后放化疗组（n=15）；5例患者被排除本研究，分别为术后化疗组（n=2）、单纯化疗组（n=1）和未治疗组（n=2）。研究表明放化疗组患者预后较好（P<0.050），见表2。

表2 ⅣA、ⅣB期甲状腺未分化癌患者不同治疗方式生存分析Table2 Survival of different treatment groups of stage ⅣA and ⅣB ATC patients

2.3 多因素分析

将单因素分析有意义的指标引入Cox回归模型，发现年龄<60岁、分期早、白细胞数<10.0×109/L、接受综合治疗（P<0.05）是决定甲状腺未分化癌预后较好的独立因素，见表3、图1。

2.4 免疫组织化学结果

本研究中有17例患者的病理切片进行了免疫组织化学染色，由于各个患者检查指标并不完全相同，未作统计分析，该结果详见表4。

2.5 药物临床试验

结合本研究的免疫组织化学结果及相关文献报道，目前已经了解到ATC发生过程中一些基因和信号通路发生了改变，如P53基因家族，RAS，BRAF、MAPK途径[4-7]。通过PubMed数据库检索到一些分子靶向药物如多靶点激酶抑制剂、血管生成抑制剂和免疫抑制剂正用于ATC的Ⅱ期临床试验，虽然目前药物试验均未显示完全缓解，但部分患者取得PR或SD，并且毒性耐受性良好，见表5[8-11]。美国FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗无法手术切除的BRAFV600E突变阳性的甲状腺未分化癌。

3 讨论

本研究中，患者的男女比例为1:1.38，平均年龄61岁，超过三分之一的患者年龄大于70岁，是影响预后的独立危险因素。有文献报道甲状腺未分化癌大多发生在70~80岁的老年人，女性多于男性，年龄≥55岁是预后不良的独立危险因素[3,12-13]。

ATC恶性程度高，侵袭能力强，常伴有淋巴结转移，侵入邻近组织引起相应的临床症状。大约40%的患者有远处转移，是预后不良的独立因素，其中肺部转移占80%[2]，本研究首诊远处转移占28.4%，低于文献报道可能与之前影像学检查尚不完善、未能及时发现小的转移灶相关。根据UICC和AJCC分期标准，所有的ATC一经确诊均属于Ⅳ期，不论原发灶大小、淋巴结转移情况[14]，肿瘤分期经多因素分析是影响预后的独立因素，国外有研究发现伴有淋巴结转移患者预后更差[15]。根据常见临床症状筛选出高危患者，通过病理学明确诊断从而早期治疗尤为重要。

表3 影响88例ATC患者预后的多因素分析Table3 Cox proportional hazards model of 88 ATC patients

图1 不同治疗方式(A)、临床分期(B)、年龄(C)和白细胞数量(D)的甲状腺未分化癌患者生存曲线Figure1 Survival curves of anaplastic thyroid carcinoma (ATC) patients with different therapies(A), clinical stages(B),ages(C) and WBC counts(D)

表4 甲状腺未分化癌免疫组织化学分析 (n)Table4 Immunohistochemical analysis of anaplastic thyroid carcinoma (n)

表5 靶向药物的Ⅱ期临床试验Table5 Phase-Ⅱ clinical trials of molecular targeted therapy on ATC patients

手术切除是ⅣA、ⅣB期可切除患者治疗的基石，术后淋巴结清扫组较单纯甲状腺切除预后较好，可能与本研究中淋巴结转移患者所占比例较大相关，大多文献报道手术切缘R0、R1较R2可明显提高生存期[14,16-17]，本研究由于数据缺乏未作统计分析。与国外研究相一致，术后辅助放化疗并且放射剂量>40 Gy为重要的预后因素[2-3,13,16-18]。化疗是否可以延长患者生存期、改善预后仍然存在争议[19-20]。ATC病情发展迅速并且患者多为合并其他基础疾病的老年人，身体状况差，常不能耐受化疗药物的毒性作用，因此根据患者身体状况制定合适的化疗方案尤为重要。

与本研究相一致的是国外动物实验模型及临床病理统计分析表明ATC发生可能与甲状腺结节及分化型甲状腺癌相关，其中P53基因家族、调控细胞周期基因家族等参与了去分化及间质转化过程，但预后与二者无相关性[8,21-25]。肿瘤细胞增殖活跃分泌集落刺激因子、白介素等细胞因子促进白细胞生长，并且其计数≥10.0×109/L是影响预后独立危险因素，其他研究结果也证明了这个观点[3]。

虽然综合治疗模式提高了部分生存率，但总体预后仍较差，5年生存率仅为3%~10%。综上所述：对ATC患者我们得出以下结论：（1）年龄≥60岁、分期晚、白细胞计数≥10.0×109/L是预后不良的独立因素；（2）当对于ⅣA、ⅣB期患者建议手术联合放化疗的综合治疗（放疗剂量≥40 Gy，手术应尽可能做到R0切除）；（3）对于丧失手术机会或有手术禁忌证的患者建议放疗和（或）化疗；（4）甲状腺结节和分化型甲状腺癌可转化成未分化癌，需要更多的临床、基础研究明确转化机制，筛选特定靶点，从而通过特定靶向药物改善预后。本研究为回顾性研究且样本量较小，更需前瞻性和多中心大样本资料为ATC的规范治疗进一步提供证据。