刘铮，张文，周蕾△

原发性干燥综合征（pSS）是以外分泌腺受累为主要特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。除涎腺、泪腺受损外，还可表现为全身性多系统受累［1］。平均20%［2-3］的pSS 患者可合并神经系统损害，外周神经系统（PNS）及中枢神经系统（CNS）均可受累［2，4-5］。PNS损害中多发性神经病、多发性单神经炎、感觉运动神经障碍及颅神经病变均有报道［2,4］。CNS 损害中多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、癫痫、认知障碍和脑梗死等均有报道［2，4-5］。目前pSS患者神经系统损害发病机制尚不明确，多数患者病情严重，致残率高，部分患者积极治疗后预后仍不佳。现阶段国内关于pSS患者神经系统损害研究较少，本文旨在通过回顾性分析pSS 合并神经系统损害患者人口学特征、临床表现、实验室检查和影像学检查等进一步明确pSS 患者神经系统损害的特征，做到疾病早诊断，减少误诊和漏诊率。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2014年6月—2018年12月32例天津医科大学总医院（18例）和北京协和医院风湿免疫科（14例）资料完整的pSS合并神经系统损害患者，所有患者均符合2002年美国-欧洲共识小组（AECG）的pSS 分类标准。排除感染、肿瘤、代谢性脑病及合并其他自身免疫病的患者。

1.2 研究方法 回顾性分析神经系统损害的pSS 患者的人口学特征、临床特点、实验室检查及影像学检查结果。实验室检查包括血常规、尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、抗核抗体（ANA）、抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、抗水通道蛋白4（AQP4）抗体、肌电图、视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAER）和体感诱发电位（SSEP）及脑脊液检查等。影像学检查包括头部和脊柱的磁共振成像（MRI）、胸部高分辨CT、肺功能及腹部B超等。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行数据分析，分类变量则采用例（%）进行描述，组间比较采用Fisher 确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者人口学特征 32例pSS 患者中，女30例（93.8%），男2例（6.2%），年龄19～72 岁，平均（46±12）岁。32例患者中各有16例（50%）分别以神经系统和干燥症状损害为首发症状。其中13例（40.6%）患者仅伴有PNS 损害，10例（31.3%）仅伴有CNS 损害，9例（28.1%）同时合并两种损害（CNS-PNS）；伴有PNS 损害的患者共22例（68.8%），伴有CNS 损害的患者共19例（59.4%）。

2.2 腺体表现 32例患者中，16例（50%）以干燥症状为首发症状。28例（87.5%）有持续口干（其中1例表现为成年后反复腮腺肿大），21例（65.6%）有眼干症状，14例（70%）Schirmer 试验阳性。16例患者行唾液腺发射型计算机断层扫描（ECT）为阳性。9例患者行腮腺造影均为阳性。8例患者行唇腺活检，所有患者的活检病理结果均为阳性，均可见淋巴细胞浸润灶。

2.3 神经系统损害 PNS 损害中最常见的是多发性神经病变（18.8%），其次为面神经损害（15.6%）；CNS 损害中最常见的是NMOSD（18.8%），其次为多发性硬化及脑梗死（均为12.5%），见表1。

2.4 pSS神经系统损害患者的其他腺体外表现 32例患者中，10例（31.3%）伴有关节痛，6例（18.8%）有雷诺现象，2例（6.3%）伴有发热，2例（6.3%）伴有皮疹，11例（34.4%）伴有肺间质病变，4例（12.5%）伴有肾小管酸中毒。

2.5 实验室检查 20例（62.5%）IgG 升高，14例（51.6%，14/27）RF阳性，26例（81.3%）ESR升高，6例（20.7%，6/29）CRP 升高。ANA 均为阳性，其中14例（43.8%）患者ANA 滴度＞1∶1 000，抗SSA 均为阳性，而25.9%患者（7/27）抗SSB 阳性。9例（28.1%）补体C3下降，12例（37.5%）补体C4下降，1例（3.1%）白细胞减低及2例（6.3%）血小板减低。6例视神经脊髓炎患者中5例行抗AQP4 抗体检查，4例为阳性。15例行脑脊液检查的患者中11例（73.3%）异常。3例脑脊液压力升高，6例脑脊液蛋白升高，1例白细胞升高；2例氯化物减低；7例患者行寡克隆区带检查，4例表现为阳性。

2.6 pSS 患者 PNS、CNS 及 CNS-PNS 损害基线特征比较 3组中肺间质病变CNS组最低（P=0.013）。3组间伴有雷诺现象的患者差异无统计学意义（P=0.061），但是PNS组伴有雷诺现象的患者多于CNS组（P=0.046）。其余基线特征差异无统计学意义，见表2。

Tab.2 Comparison of baseline features between pSS patients with PNS,CNS and CNS-PNS lesions表2 pSS患者PNS、CNS及CNS-PNS损害基线特征比较例（%）

3 讨论

本研究中，患者性别比例和年龄水平与国内外报道基本一致［2，5-6］。50%患者首发症状表现为神经系统损害，低于之前研究［2］，但也表明了在一些pSS患者中神经系统比外分泌腺更容易受损，强调在出现神经系统损害的中年女性患者中积极筛查有无外分泌腺体损害的重要性。本研究中40.6%患者表现为PNS 损害，31.3%表现为CNS 损害，28.1%表现为CNS-PNS共同损害，均与之前报道大致相同［3］，证明pSS患者神经系统损害中PNS损害更多见。

本研究中多发性神经病是PNS最常见的表现类型，主要表现为感觉异常，其次为多发单神经炎，与之前的报道相同［2-3］。多发性神经病和多发性单神经炎的高患病率表明了PNS神经系统受累的主要发病机制可能与淋巴细胞浸润和血管炎相关的背根神经节细胞破坏有关［3-4］。本研究结果中，颅神经损害中最常见的是三叉神经和面神经损害导致三叉神经痛和面神经麻痹，与文献报道相同［2］。目前研究认为三叉神经和面神经损害分别由神经节细胞炎和血管炎引起［3］。

既往研究报道pSS患者CNS损害最常见的是多发性硬化［2］，本研究中最常见的类型是NMOSD，占19%。由于脊髓病理极难获取，临床表现及影像学检查敏感度及特异度受限，很难将两种疾病彻底区分开［7］，故曾经认为NMOSD是多发性硬化的一种变异型［8］。目前根据NMOSD的自身免疫性疾病特征，认为其是一种独立的临床疾病，发病机制主要与体液免疫有关，抗AQP4 抗体是其特异性血清标志物［8］。多项研究表明，与AQP4不同，AQP5、AQP8和AQP9 是通过影响唾液腺和泪腺功能参与pSS 发病［9］。许多学者推测pSS相关NMOSD发病机制可能是pSS通过产生自身抗体或其他炎症机制破坏血脑屏障从而促进血液中抗AQP4抗体进入中枢神经系统；或者其均以血管炎的方式致病［10］。本研究6例NMOSD患者中，5例行抗AQP4抗体检查，4例阳性，1例阴性。所以，本研究结果与以往不同的主要原因可能是对NMOSD 的发病机制及临床表现有了更加系统全面的认识，NMOSD患者若有抗SSA抗体阳性或诉有口干眼干等腺体症状，应积极进行口腔和眼科的腺体功能筛查。

多项研究显示合并PNS损害与合并CNS损害的患者相比，多伴有皮疹、雷诺现象、肺部受累（主要为肺间质病变）、血液系统损害、高丙种球蛋白血症和补体减低等，而且合并神经系统损害的pSS 患者肺部受累（28.6%，4/14）明显高于无神经系统损害的pSS 患者（6.3%，5/79）［2,5］。目前尚少见中国患者PNS损害和CNS损害临床特征异同的研究。与国外研究结果相同，本研究中PNS 损害患者的雷诺现象和肺间质病变患病率明显高于CNS损害的患者。目前尚鲜见PSS患者PNS损害和肺间质病变之间联系的相关研究，推测可能与淋巴细胞浸润等有关，需要更多发病机制相关研究进一步证实。

由于本研究所有患者均来自风湿免疫科并且为小样本量研究，故统计时可能存在偏倚，为更加系统全面地总结我国pSS 患者神经系统损害的临床特点，有必要开展多中心、大样本量的前瞻性研究。综上所述，pSS合并神经系统损害并不罕见，应加强对疾病的认识，对可疑病例进行积极检查，以便早期发现早期干预，提高患者的预后及生活质量。