赵 斌 马文彬 张青青 刘向军 王跃平

滨州医学院附属医院神经内科 滨州 256603

偏头痛是神经科常见的致残性神经血管疾病，该疾病全球患病率较高，特别是女性。在我国，女性偏头痛的患病率为 11.2%～25.0%，位居全球致残性疾病的第 19 位[1]。临床以反复发作的前额及(或)单侧颞叶的中到重度搏动性疼痛为特点，头痛发作时约2/3患者伴发恶心、怕光、眩晕、畏声等，在一定程度上影响了病人的生活和工作。

正常情况下，血液流经肺循环再流入体循环，而右向左分流(right-to-left shunt，RLS)患者的血液从右心直接汇入左心，RLS主要包括卵圆孔闭合不全、法洛四联症、房间隔以及室间隔缺损等，其中卵圆孔未闭最为常见，在RLS疾病中约占95%，RLS在如咳嗽、憋气等情况下，右心房内的一些代谢物质如五羟色胺、微栓子等，随着血液流入脑部，造成偏头痛、脑卒中、眩晕、颅内无症状性腔隙性梗死灶等[2]。由于对比增强多普勒诊断技术具有精准、无痛、安全、可靠等特点，在临床RLS的筛查诊断中应用广泛。目前已有许多关于RLS与偏头痛的研究表明,RLS与偏头痛相关，尤其是较大的RLS与先兆偏头痛关系更为密切。

目前黄河三角洲地区缺乏对比增强经颅多普勒超声(contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD) 对偏头痛与RLS的相关性研究，本研究以中国黄河三角洲地区人群作为研究对象，使用c-TCD作为检测工具，研究偏头痛病人RLS的阳性率及分流量的程度，并进行对比分析，从而填补该地区该数据的空白。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续收集从2017年1月至2018年4月，在滨州医学院附属医院(黄河三角洲区域医疗中心)神经内科就诊的18～60岁的偏头痛患者，根据第三版国际头痛协会国际偏头痛分类试行版(ICHD-IIIβ)诊断标准[3]， 共纳入偏头痛病人216例，并根据患者有无视觉先兆，将入组患者分为先兆偏头痛组64人，无先兆偏头痛组152人，将健康的123名正常人作为正常对照组，所有入组的受试者分别行经颅多普勒超声、颈部血管彩超、头部MRI检查，排除颅内外血管明显狭窄、脑血管畸形、颅内肿瘤、多发性硬化等疾病，并排除颞窗不好者、缺乏肘静脉通道者、不能执行valsalva动作者、有严重心肺疾病者，参与研究的全体人员都填写过问卷调查并对所有研究内容表示明确。

1.2 c-TCD的应用 所有研究对象均行c-TCD检查，采用设备为德立凯公司EMS-9PB经颅多普勒超声诊断仪，操作流程：(1)研究对象取仰卧位，用2 Hz探头监测左侧大脑中动脉，设置为双深度，选取深度在 48 ～ 52 /60 ～ 64 mm (取样容积10， 深度差12) 。(2)首先在研究对象的肘静脉注入置留针，然后将三通管接入，随后各接入量程为10 mL的无菌注射器。其中一支内含9 mL 0.9%氯化钠溶液、1 mL无菌空气、1滴病人血液，使注射器之间反复推入10余次，将氯化钠溶液、无菌空气和血液混均，形成激活的生理盐水[4]。(3)第1次在研究对象平静呼吸状态(静息状态)下进行，将激活盐水迅速经肘静脉“弹丸式”团注，第2和第3次在患者做Valsalva动作状态下进行，在上述混合物进入人体25 s内使用TCD对血流信号进行检测，随后每隔2 min检测一次，并做好记录。Valsalva动作：受试人员在研究员的教学下掌握Valsalva动作(深呼吸后憋气10 S，然后再吐气，提高胸腔负压)，在激活盐水进入人体后5 s进行Valsalva活动[4]，在进行Valsalva活动时开始计时，注意0～25 s期间有无微泡信号(microbubble，MB)出现及其数量。TCD机器上大脑中动脉血流趋势曲线收缩期流速降低是评判Valsalva动作的执行效力的标准[5]。将处于安静时的情况与Valsalva活动后的情况进行记录，在0～25 s期间测得的MB最大值作为RLS分流量大小的评判标准[4，6]。

1.3 c-TCD的诊断 所有研究对象的RLS的诊断及分级均有两名TCD医师在事先不知道研究对象分组情况下共同评判，如静息状态为阴性，行Valsalva动作后出现MB，为潜在型RLS，静息状态下即出现MB，则为固有性RLS。根据监测到MB数量将RLS分为5级：阴性为0级；1≤MBs≤10为I级；1025(可以分辨出单个MB)为Ⅲ级；雨帘型(难以分辨出单个MB)为Ⅳ级。数据表明，Ⅰ级的含义是RLS小量，Ⅱ级的含义是RLS中等大小，Ⅲ级、Ⅳ级的含义是RLS较大[7]。

1.4 统计学分析 借助SPSS 17.0数据分析软件对结果进行处理分析，计量资料进行t检验分析，计数资料进行χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 偏头痛组与正常对照组研究对象组成特点 本研究的样本数量有343个，偏头痛实验组有216个，男性52例，女性164例，平均年龄(33.28±15.72)，其中先兆偏头痛64例，无先兆偏头痛152例。正常对照组127例，男性40例，女性87例，平均年龄(34.62±11.74)岁。(表1)

表1 研究人群的人口统计学特征

注:a为卡方检验的P值；b为t检验的P值。

2.2 偏头痛组与正常对照组RLS各级分流所占的比例 偏头痛患者RLS阳性率为47.2%(102/216),其中，Ⅰ级分流者51例(23.6% ) ，Ⅱ 级分流者8例(3.7%)，III级分流者20例(9.2% ) ，IV级分流者23例(10.6%)；正常对照组RLS阳性率为22.8%(29/127),其中，Ⅰ级分流者23例(18.1% ) ，Ⅱ 级分流者4例(3.1%)，III级分流者2例(2.3% ) ，IV级分流者0例(0%)。

2.3 偏头痛组与正常对照组的比较 偏头痛组RLS阳性率显著高于正常组(47.2% vs 22.8%，χ2=20.15，P<0.001)(表2)。偏头痛试验组测得的大量RLS明显比对照组高(19.8% vs 2.3%，χ2=23.58，P<0.001)，二者测得的中、低量分流率比较(3.7% vs 3.1%，χ2=0.07，P=0.78>0.05；23.6% vs 18.6%，χ2=1.43，P=0.23>0.05)，差异无统计学差异。(表3)

表2 实验组与对照组的RLS阳性率/n (%)

注：*为卡方检验的P值。

表3 实验组与对照组的RLS分流量

注：*为卡方检验的P值。

3 讨论

RLS是动脉与静脉系统之间的异常通道，其主要原因是卵圆孔闭合不全引起的。卵圆孔是胎儿在母体内实现血液循环的必要途径，出生后的婴儿有成熟的肺循环系统，此时卵圆孔关闭，但仍有25%～30%的成人原发隔未完全覆盖在继发隔上导致裂隙产生，称为卵圆孔未闭，因此正常人中也存在较高比率的RLS。目前国内外对健康人体内的RLS存在率报道结果不一，Ailanr等[8]报道，有27.3%左右的健康人群具有卵圆孔闭合不全的现象，而我国吉大一院最新一项全国性多中心研究应用c-TCD检测到正常人中有29.4%存在RLS[9]，我们的研究检测到正常人群RLS的阳性率约为22.8%，与先前研究相比比率偏低，可能与地域原因及样本量较小有关。

RLS影响偏头痛的报道是在1998年由Del Sette 等[10]第一次提出，接着涌现出许多相关的研究，然而二者之间的关系还需要进一步的验证。部分专家提出RLS可能对偏头痛尤其是先兆偏头痛具有一定的影响，Schwedt TJ等[11]的报道表明RLS和偏头痛的发生具非常密切的关系，数据显示偏头痛病人存在RLS问题的人数是没有RLS人数的5倍左右(OR=5.13 ，95%CI：4.67-5.59)。王思博等[9]在2017年的研究也发现先兆偏头痛患者RLS的阳性率高达63.8%，而正常人群仅为29.4%。然而还有部分研究结果不支持这种观点，如NOMAS 等[12]研究发现普通人群与偏头痛患者的RLS患病率相近。目前黄河三角洲地区的该项研究存在空缺，本研究填补了该空白，并且研究结果提示，偏头痛组RLS的阳性率为47.2%，显著高于健康人群( 22.8% ) ，再次证实了偏头痛与RLS有关。

本研究还发现，偏头痛组大量分流的比率明显高于正常对照组，差异有统计学意义，而小量分流的RLS在偏头痛组及正常组的比率相近，差别无统计学意义，这与Anzola[13]及王思博[9]等的研究结论相同，这表明大量分流的RLS可能与偏头痛有关。因此，在对伴有大量RLS的偏头痛重症者采取卵圆孔闭合疗法有助于病情的控制。除此之外，本研究还发现在偏头痛组及正常组中固有型及潜在型RLS阳性率均无差异，这提示偏头痛可能与RLS的分流类型无关。

目前偏头痛的发病机制尚不明确，而本研究得出的结果表明，偏头痛的发生可能与RLS存在联系。RLS引起偏头痛症状的治病机理可能为：(1)RLS造成微栓子以及高浓度代谢产物如五羟色胺(5-HT)等不经肺循环而最终进入中枢神经系统，引起三叉神经系统紊乱、血脑屏障功能失调、脑部组织功能紊乱等，从而导致偏头痛的发生[14]；(2)一定的情况下，由卵圆孔未闭引起的RLS会造成短暂性的低氧血症，从而引起脑组织微血栓形成，使得偏头痛发作更容易在该类患者中出现[15]。

本研究虽然证实了RLS与偏头痛具有相关性，但是仍有一定的局限性，因样本量较小，未将先兆性偏头痛及无先兆性偏头痛患者进行分组研究，进行更深层次的探讨。在以后的工作中我们将继续增加样本的收集，进行进一步的观察及证实，并加强与心脏外科的合作，筛选出存在大流量RLS的严重偏头痛患者进行卵圆孔未闭封堵术，进一步观察患者预后及转归，为证实RLS与偏头痛的关系提供更多证据。