刘朴卉 刘一品 徐 宁 曹晓凌 李 霞 姜伟炜 牟韶娇

1 滨州医学院 烟台 264003；2 烟台市传染病医院医疗3科；3 滨州医学院烟台附属医院消化内科

对乙肝合并肝硬化的患者来说，食管胃静脉曲张破裂出血( esophagogastric variceal bleeding，EVB) 是导致患者死亡的重要因素。因此对于EVB的早期诊断及干预治疗显得尤为重要。EVB的内镜治疗具有简单、安全、有效等优点，临床应用广泛。然而EVB经内镜治疗后部分患者术后早期会再次发生出血，对于EVB术后再出血的早期诊断及风险评估，多依赖于患者的临床表现，目前，尚无有效的检验学指标用于EVB术后早期再出血的风险评估，本研究通过对EVB术后早期出血患者HBV-DNA定量、肝脏硬度值检测，探讨该两项指标对内镜治疗后早期再出血的临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料 选取2016年8月至2018年7月在滨州医学院烟台附属医院及烟台传染病医院住院行内镜治疗的乙肝肝硬化并食管胃静脉曲张的228例患者作为研究对象，所有患者均为乙肝肝硬化患者；均因EVB住院行内镜治疗；均行HBV-DNA定量、肝脏硬度值等检测。排除肝癌或其他系统恶性肿瘤患者、二期以上肝性脑病患者、其他原因导致上消化道出血者。共228例患者纳入研究，其中男性163例，女性65例；年龄35～60岁，平均(48.93±12.51)岁；病程5～20年。本研究经我院医学伦理委员会批准，并由患者或其家属签署知情同意书。

1.2 研究方法 于患者入院时记录患者的姓名、年龄、病史等一般信息，对患者进行常规生化等检查及HBV-DNA定量检测，同时进行肝脏硬度值检测。术后对患者进行常规治疗，并详细观察患者术后24 h～14 d内的出血情况，根据术后是否发生早期再出血进行分组：出血组、未出血组。比较两组患者的一般资料、HBV-DNA定量值及肝脏硬度值，观察HBV-DNA定量值及肝脏硬度值在两组中的差异，对可能导致患者术后再出血的相关因素进行Logistic回归分析，观察导致EVB术后早期再出血的风险因素，描绘ROC曲线，观察HBV-DNA定量、肝脏硬度值在预测内镜治疗后再出血的相关性，并对上述指标联合检测的特异性、敏感度进行计算，观察上述指标联合检测的价值。

1.3 诊断标准及观察指标

1.3.1 早期再出血诊断标准 内镜治疗后24 h～14 d内再次出现下述情形之一者：(1)呕血；(2)黑便；(3)胃部引流管引流出血性液体；(4)血红蛋白进行性下降；(5)出现低血容量性休克。

1.3.2 HBV-DNA定量检测方法 于术前清晨空腹状态下采集患者静脉血，应用CFX96型荧光定量PCR仪(Bio-rad公司)对患者进行HBV-DNA定量检测，方法为实时荧光定量PCR法，乙型肝炎病毒核酸定量测定试剂盒来自雅培公司。最低检出量为1.0×102IU/ml，定量线性范围为5.0×102～5.0×109IU/ml。

1.3.3 肝脏硬度值检测(LSM)采用法国爱科森公司超声诊断仪(Fibroscan502Step5)对患者行肝脏硬度值检测，检测点为右侧腋前线至腋中线第7～9肋间为，取10次有效检测的中位数，以弹性值(kPa)表示，其正常范围为2.8～7.4 kPa。

2 结果

2.1 EVB内镜治疗后早期再出血发生率 在本研究中，我们发现在纳入研究的228例EVB患者中，有27例出现了早期再出血现象，有201例未发生早期再出血，本次研究的EVB内镜治疗后早期再出血率为11.84%。

2.2 两组患者一般资料比较 通过表1可知，两组患者的年龄、性别比等一般基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

2.3 两组患者HBV-DNA、LSM比较 通过下表可知，EVB内镜治疗后早期再出血患者HBV-DNA含量显著高于未出血患者，两组比较χ2=3.14，P<0.01。在LSM比较中，再出血组患者中LSM≥17 KPa者明显增多，与未出血组比较χ2=2.77，P<0.01。

表2 两组患者HBV-DNA、LSM比较

2.4 EVB术后早期再出血的Logistic回归分析 根据EVB术后早期是否发生再出血，对可能相关的因子进行进行赋值，然后行多因素Logistic回归分析。结果显示：HBV-DNA、LSM、空腹血糖、曲张静脉数量是EVB术后早期再出血的风险因子。

表3 EVB术后早期再出血风险因素回归分析

2.5 HBV-DNA、LSM评估EVB术后早期再出血的ROC 比较 通过描绘ROC曲线，发现 HBV-DNA及LSM均可作为评估EVB术后早期再出血的敏感指标(P均<0.05)，并且两项指标联合检测的敏感度、特异性显著高于单项检测(P<0.05)。

表4 HBV-DNA、LSM及联合检测在评估EVB术后

3 讨论

对于EVB的治疗，包括药物治疗、内镜治疗、介入治疗等，内镜治疗操作简单，安全有效，是目前最主要的治疗方式。内镜治疗的手术方式主要有内镜下曲张静脉套扎疗法(EVL)、内镜下硬化剂注射疗法(EIS)、组织胶注射术。但有报道指出内镜治疗后早期易再出血，特别是对于首次出血治疗的患者。Baiges指出EVB内镜治疗后再出血的发生率约为9%～15%[1]。在本研究中，我们共纳入228例EVB患者，其中有27例内镜术后出现了早期再出血现象，再出血率为11.84%，与上述报道近似。对于EVB治疗后再出血的原因，相关研究较多，但其具体机制尚未安全阐明，多数研究认为肝硬化及肝损害的程度与其密切相关。在本研究中，我们通过Logistic回归分析发现：HBV-DNA定量、肝脏硬度值、空腹血糖、曲张静脉数量是EVB术后早期再出血的风险因子。HBV-DNA定量可反映出乙肝病毒的复制情况，同时也能反映患者肝功能的受损程度，Calvaruso研究发现，不同程度肝硬化患者HBV-DNA载量的表达水平不同，并指出HBV-DNA载量和乙肝肝硬化患者的病程进展及严重程度呈正相关[2]。Sekiba认为乙肝病毒阳性是影响肝硬化并EVB内镜治疗后早期再出血的独立危险因素[3]，与本研究结果相似。肝脏硬度值测定是一种无创超声检测技术，它通过弹性剪切波在不同硬度肝脏组织中的速度差异进而对肝脏硬度进行评估，剪切波传播速度越快，肝组织硬度值也越大，提示肝硬化程度越重。Mulabecirovic指出，肝脏硬度值测定比肝组织活检具有更好的代表性[4]。多项研究表明，肝脏硬度值与肝硬化及肝损害程度密切相关[5]。Petta研究发现，肝脏硬度值越大EVB发生率越高，术后再出血发生率越大[6]。在本研究中，我们发现肝脏硬度值是EVB术后早期再出血的风险因子，可用于EVB术后早期再出血的预测。另外在本研究中，我们发现血糖水平及曲张静脉数量亦可对EVB术后早期再出血产生影响，但具体机制不明。本研究通过描绘ROC曲线发现，HBV-DNA含量、肝脏硬度值均可作为评估EVB术后早期再出血风险的敏感指标，且该两项指标联合检测能显著提高预测EVB术后再出血的敏感度、特异性。因此，临床上可通过HBV-DNA定量、肝脏硬度值检测评估EVB术后再出血风险。本研究对HBV-DNA含量、肝脏硬度值在EVB术后早期再出血中的作用进行了初步探讨，本量相对较少，亦未进一步深入研究，尚需更为细致深入及大样本研究进一步证实。