赵保红，陈瑞玲

1. 郑州市第二人民医院药务科，河南 郑州 450000；2.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100050

多黏菌素是一种由多粘芽孢杆菌所产生的高分子十肽抗生素。多黏菌素B(Polymyxin B)最早于1947年在多黏芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到，1949年又提取到多黏菌素E(即黏菌素，Colistin)，并于1959年开始应用于临床[1,2]。由于多黏菌素具有较大的毒副作用，特别是20世纪80年代后一些新的广谱抗菌药物的出现导致其应用几乎停止[3]。2000年之后，随着多重耐药及泛耐药革兰氏阴性杆菌的出现，多黏菌素的应用开始增加，并作为该类菌感染的最后一道防线。20世纪90年代末，我国研发出硫酸多黏菌素(硫酸粘杆菌素)作为动物饲料添加剂，随后为保障动物产品质量安全，2016年7月国家农业部(第2428号公告)禁止硫酸黏菌素用于动物促生长。2017年初我国CFDA批准多黏菌素B上市。值得注意的是，随着多黏菌素的应用，其耐药性的报道也越来越多[4,5]，那么对多黏菌素的研究则迫在眉睫。本文从多方面对多黏菌素进行分析，以期对临床用药提供参考。

1 多黏菌素分类及化学结构

由于不同菌株产生的化学结构不全相同，多黏菌素主要有A、B、C、D、E五种亚型。而最终仅多黏菌素B及多黏菌素E因其良好的疗效和相对较高的安全性而应用于临床。多黏菌素注射剂的分类见表1。

多黏菌素由线性三肽部分连接N-脂肪酰基链和环状七肽构成，其L-Dab侧链使其在生理pH时带正电。多黏菌素B和多黏菌素E的化学结构十分相似，仅在6-位氨基酸上存在差别，多黏菌素B的6-位是D-Phe(苯丙氨酸)，多黏菌素E的6-位是D-Leu(亮氨酸)。多黏菌素B1的R1是-CH3，多黏菌素B2的R1是-H，见图1[7]。

2 作用机制

多黏菌素类药物作用机制研究最多的是其阳离子和脂肪酸侧链与革兰阴性杆菌细胞外膜的脂多糖和磷脂结合，进而破坏细胞外膜，导致细胞内含物外漏，并使细菌死亡，此机制称为“自促摄取”机制。另外也有囊泡接触途径导致细菌膨胀溶解；氧化应激反应等学说[8]。还有一种说法为抑制革兰氏阴性菌的Ⅱ型NADH-泛醌氧化还原酶，进而抑制细菌内膜的呼吸链[9]，从而杀灭细菌。

除此之外，多黏菌素还具有抑制内毒素的释放及其活力的作用，进一步达到抑制炎症因子释放、减轻炎性反应的效果[10]。但近期的一项幼发拉底河随机临床试验[11]研究表明，多黏菌素B血液灌流加常规药物治疗与对照组相比并没有降低患者28d的死亡率。

图 1 多黏菌素B与多黏菌素E的结构对比Fig1 Structural comparison of polymyxin B and polymyxin E

表1 多黏菌素注射剂的分类Tab1 Classification of polymyxin injections

3 药效学及药动学研究

3.1 药效学多黏菌素是浓度依赖性抗生素，有一定的抗生素后效应(Post-antibiotic effect，PAE)，但PAE较短，浓度降低后细菌快速重新生长。其抗菌活性与浓度-时间曲线下面积和最低抑菌浓度的比值(Area under concentration-time curve，AUC/ Minimum Inhibitory Concentration，MIC)相关[3]。

多黏菌素是一种快速杀菌药，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。多黏菌素B和多黏菌素E抗菌谱相近，但一般情况下多黏菌素B的作用优于多黏菌素E[3]。多黏菌素抗菌谱较窄，主要用于治疗多药耐药菌引起的革兰氏阴性杆菌感染，例如耐碳青霉烯类肠杆菌科(肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌)、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。其他敏感菌还包括流感嗜血杆菌、沙门菌属、志贺菌属、柠檬酸杆菌属等。但变形杆菌属、奈瑟球菌、布氏杆菌、弧菌属、洋葱伯克霍尔德菌、粘质沙雷菌、卡他莫拉菌、普罗威登斯菌属和摩氏摩根菌等以及所有革兰阳性菌、真菌、大部分厌氧菌均固有耐药[3,12]。

3.2 药动学由于多黏菌素分子量相对较大，且为亲水性，故口服很少吸收，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内，也不易透过血-脑屏障，表观分布容积小(约1.39L/kg)[13,14]。

多黏菌素E甲磺酸盐是一种前体药物，进入人体后大部分会经肾脏排泄，仅少部分(约20%左右)经肾脏转化成有效成分黏菌素，黏菌素主要经非肾脏途径排泄，见图2。CMS静脉给药后血药浓度迅速达峰(约10min)[13]，但因代谢缓慢，其活性成分达峰时间较长，约5～7h[15]，影响其起效速度。CMS的半衰期较短，约2～2.3h，其活性产物黏菌素在体内的半衰期稍长，且在不同人群中变化较大，范围约为3～14.4h(健康人群最短，囊性纤维化患者约4h，危重患者显著延长)[16]。正常人静脉给药剂量为每天2.5～5mg/kg(按基质计)，分2～4次静脉滴注。因为CMS主要经肾脏途径排泄，所以受肾功能的影响比较多，肾功能受损者应调整剂量[9]。多黏菌素E蛋白结合率较多黏菌素B稍低，约为50%[17]。CMS能通过血液透析快速清除[18]，但持续不卧床腹膜透析对CMS的清除率非常低[19]。

多黏菌素B给药形式是活性的药物，进入体内可以直接发挥抗菌作用，所以达峰时间较快，约为1h，且不需首剂负荷剂量，其半衰期也较长，约为11.9～13.6h[9]。其血浆蛋白结合率较高，约78.5%～92.4%，其中危重患者结合率更高[12]。最近更多的专家认为，多黏菌素B主要经非肾脏途径排泄，尿液回收率仅4.04%，不需要根据患者的肾功能调整剂量，而应该以患者的体重为用药参数[20]。多黏菌素B的MIC＜1μg/mL时，每天1.5～2.5mg/kg，分2次给药；深部感染或MIC=2μg/mL时，给药剂量可达每天3mg/kg[12]。但也有人认为，根据体重计算多黏菌素B的静脉剂量，可能导致肥胖患者的剂量过大及消瘦患者的剂量不足[21]。多黏菌素B也能通过血液透析清除[22]，但目前多黏菌素的药物代谢动力学研究较少，还有待进一步研究。多黏菌素B和多黏菌素E的对比，见表2。

图 2 多黏菌素静脉给药后体内过程变化Fig2 In vivo changes of polymyxin after intravenous administration

表2 多黏菌素B和多黏菌素E的对比Tab2 Comparison of polymyxin B and polymyxin E

4 安全性分析

多黏菌素的不良反应主要表现为肾毒性和神经毒性，且多为剂量相关性[3,12,14]。但最近也有文献表明，多黏菌素B的安全性和其他抗菌药物无显著差异[23]，且其神经毒性的报道较少，因此有待进一步研究。妊娠期和哺乳期妇女使用本药的安全性尚未确立。其不良反应情况见表3。

近年来，人们提出黏菌素细胞内积累是其肾损害的前提条件，线粒体可能是损害的主要部位。黏菌素暴露诱导肾脏近端小管细胞中的氧化应激，抗氧化方法(如抗坏血酸)在保护暴露于黏菌素的啮齿类动物的肾脏方面显示出了很好的效果，但是这些方法还未应用于临床[27]。

5 药敏及耐药性

近3年美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)公布的多黏菌素对常见革兰阴性菌的药敏折点中，2018年与2017年相同，但与2016年相比，铜绿假单胞菌对黏菌素的耐药折点由8(μg/mL)降到4(μg/mL)，由此也说明铜绿假单胞菌对黏菌素的耐药性增加，见表4。

近年来随着多黏菌素的使用甚至不合理用药的增多，临床上逐渐出现多黏菌素耐药的情况。2000年Tamm等[28]报道，44例囊性纤维化患者中有11%发展成了对多黏菌素耐药。2001年Li等[29]报道，从囊性纤维化患者中分离得到的23株铜绿假单胞菌中有11株耐药，耐药率达47.83%。这也使得多黏菌素的耐药研究及应对其耐药性成为亟待解决的问题。

据文献分析，对高耐药菌株进行停药传代培养，MIC值有下降趋势，多黏菌素的耐药机制主要有以下4种：①细菌细胞外膜脂多糖结构的修饰改造；②广谱外排泵系统的活化；③存在药物的降解蛋白；④质粒介导的耐药基因mcr-1[5]。

表 3多黏菌素的主要不良反应Tab3 Main adverse reactions of polymyxins

表4 多黏菌素B和黏菌素对不同细菌的药敏折点Tab4 Drug sensitivity breakpoint of polymyxin B and colistin to different bacteria

6 多黏菌素的临床应用

多黏菌素临床主要用于泌尿系感染、脑膜炎、肺部感染、败血症及皮肤、软组织、眼、耳感染等。多黏菌素的联合用药有助于增强疗效，减少耐药性。刘力凡等人[30,31]的研究表明，多黏菌素B与亚胺培南或美罗培南联用，对泛耐药鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌的作用表现为协同和相加。吴正海等人[32]研究证明，多黏菌素B与美罗培南或利福平联用，在体外对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌抗菌效应均主要表现为协同和相加。赵捷[33]等人也多次提到，应对耐药菌中多黏菌素的联合用药。罗晶[34]等人研究表明，多黏菌素E联合用药在临床结果和微生物根除结果上与单药相当，但联合用药可明显提高患者生存率，且联合用药不增加多黏菌素E的肾毒性。Medeiros GS[35]等的研究表明，对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染的患者，多黏菌素和阿米卡星联合治疗患者死亡率明显低于单药治疗。

《广泛耐药革兰阴性菌(XDR-GNB)感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》中多推荐两药联用或三药联用，多黏菌素的联合用药见表5。

多黏菌素和碳青霉烯联合治疗耐碳青霉烯类肠杆菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)的合适时间和序列尚不清楚。Kulengowski B等[36]研究了多黏菌素和碳青霉烯的给药顺序(同时给药、多黏菌素提前2h和碳青霉烯提前2h)对CRE抗菌效果的影响，结果表明，首次给予多黏菌素B比同时给予或首先给予美罗培南对所有分离株的杀灭活性要小，首先使用美罗培南的所有组合都具有协同作用。应在多黏菌素使用前给予碳青霉烯。多黏菌素不应首先给药，也不应作为单一疗法给药。但这与作者预期的结果不太符合，因为目前多认为多黏菌素可通过破坏细菌外膜从而提高其他化合物的渗透性。解释为什么多黏菌素B首先给药会导致组合的杀灭活性降低的机制尚未确定。

表5 多黏菌素联合用药方案Tab5 Polymyxin combination regimen

表6 多黏菌素E根据肌酐清除率(CrCL)水平调整剂量表Tab6 Dose table of polymyxin E was adjusted according to creatinine clearance (CrCL)level

7 药学监护要点

7.1 给药方案多黏菌素B和多黏菌素E的用量不同，给药途径多样，且有硫酸盐与甲磺酸盐的不同制剂形式，也有不同的剂量单位表达方式，应注意给药方案的选择。

7.2 特殊人群孕妇及哺乳期妇女使用多黏菌素的安全性尚未确立，因此不建议使用。老年人或肾功能不全的患者应选择合适的给药剂量。多黏菌素B无需根据肾功能调整剂量，多黏菌素E应按肾功能调整剂量，见表6[17]。

7.3 监护患者肾毒性及神经毒性虽然近年来有关多黏菌素肾毒性及神经毒性的报道减少，且严重程度降低，但仍需警惕，且尽量避免和其他肾毒性药物(如氨基糖苷类)及神经毒性药物(筒箭毒碱、琥珀酰胆碱、十甲季铵等)合用，同时应掌握呼吸麻痹时的解救方法。

7.4 二重感染多黏菌素可导致非敏感菌过度生长(如革兰氏阳性菌、厌氧菌、真菌等)而发生二重感染，应加强监护。

7.5 腹泻抗生素相关性腹泻也是多黏菌素使用中需关注的问题，有时发生在抗生素开始使用后，有时甚至可能发生在最后使用抗生素后的两个月或更久之后。因此用药过程中及用药之后应监护患者是否出现腹泻，评估是否为多黏菌素引起，并采取相应措施。

7.6 经济性目前注射用硫酸多黏菌素B约2300元/支，平均每日费用约5750元，虽然该药为国家乙类医保，但选用时需考虑患者医保情况及经济情况。

8 小结

多黏菌素目前主要用于多重耐药或泛耐药革兰氏阴性杆菌的治疗，尤其是肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。总体来看，多黏菌素的药效学及药动学等相关研究并不充分，甚至有些结论也不太统一，而且令人担忧的是，近些年泛耐药革兰氏阴性杆菌对多黏菌素的耐药也逐渐增多，因此尚需大量研究，以优化多黏菌素的治疗方案，规范其联合用药，降低毒副作用，减少耐药性的发生，同时也应加强用药监护，使多黏菌素的使用更加安全、合理、有效。