陈孟达，李强，王友良，童竑章，沈耀

脑胶质瘤单纯依靠手术清除率低于30%，术后放疗虽可辅助控制肿瘤细胞，但亦会对病灶周围正常组织造成难以避免的连带伤害，放射性脑损伤比例占放疗患者总数的20%［1］。脑胶质瘤复发与放射性脑损伤患者均有脑水肿等类似体征表现，但治疗方法截然不同，所以准确判定患者预后对有效开展后续治疗具有重要意义。常规CT及磁共振成像（MRI）对脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的判别并不能取得理想效果。随着影像学技术的飞速发展，正电子发射计算机断层显像（PET/CT）和多模态MRI检查是脑部疾病诊断的研究热点。PET/CT于脑肿瘤与炎性病变的鉴别诊断、肿瘤术前分级及手术靶区勾画等方面有突出贡献，多模态MRI在阿尔茨海默病、缺血性脑血管病的发病机制、早期诊断及脑创伤损伤程度评估等领域均具有重要的应用价值［2-5］。两者在脑胶质瘤预后评估领域均有巨大应用潜力，但目前对PET/CT与多模态MRI于脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的鉴别价值研究仍少见。本研究通过随访，对手术伴放疗的脑胶质瘤患者行PET/CT及多模态MRI影像学诊断，比较两种方法对脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的鉴别效能，以期改善患者转归管理，为后续有效治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年2月—2017年1月宁波大学医学院附属鄞州医院肿瘤科收治的脑胶质瘤患者为研究对象。其均符合2014年欧洲肿瘤内科学会《高级别胶质瘤诊断、治疗与随访指南》诊断标准［6］。纳入标准：（1）年龄20～70岁，世界卫生组织（WHO）病理分级Ⅱ～Ⅳ级；（2）肝、肾及免疫系统功能正常；（3）先予手术切除，术后行54～65 Gy放疗。排除标准：（1）患者配合度不足，影像学显示效果不良或跟踪随访条件不足；（2）患其他肿瘤或有严重并发症。根据纳入标准共纳入153例患者，其中男103例，女50例；年龄26～67岁，平均年龄（42.2±16.8）岁。本研究经宁波大学医学院附属鄞州医院伦理委员会批准进行，患者及家属在研究开始前已熟知研究内容及可能存在的风险，并签署同意书。

1.2 资料收集 入院时为所有患者建档，留存联系电话及家庭住址便于跟踪随访。登记患者性别、年龄、WHO病理分级、合并疾病（高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中）等。记录在院治疗及出院后医嘱用药情况，依个体情况术后及时给予适当剂量放疗及用药，放疗结束后3～6个月行PET/CT和多模态MRI检查观察病灶影像学结果。

1.3 影像学检查

1.3.1 PET/CT检查及设备 采用德国西门子HR16型PET/CT仪为患者行CT扫描。患者闭塞视听后取仰卧位，静脉注射450 MBp11C-蛋氨酸（MET），静待15 min后开始采集图像，空间分辨率3.8 mm，层厚8 mm，用时10～15 min，功能状态（KPS）评分60～90分。衰减校正后重建PET成像，由有经验医师勾画感兴趣区（ROI），测定均值并计算标准摄取值（SUV）及病灶正常组织比（L/N），公式：SUV=（像素值/像素体积）/（放射性核素活度/体积）×校正因子，L/N=病灶SUV均值/对侧灰质SUV均值。

1.3.2 多模态MRI检查及设备 采用荷兰飞利浦Ingenia 1.5 T磁共振扫描仪及颅脑线圈为患者行多模态MRI检查。常规横断面扫描，基线与前-后联合线平行。T1加权像：重复时间（TR）/回波时间（TE）=607 ms/13 ms，翻转角90°，矩阵256 mm×256 mm，层厚4 mm，间距0.4 mm；T2液体衰减反转恢复序列（T2FLAIR）：TR/TE=9 970 ms/72 ms，翻转时间（TI）=2 500 ms，翻转角150°，矩阵256 mm×256 mm，层厚4 mm，间距0.4 mm。灌注扫描采用梯度平面回波序列：TR/TE=2 200 ms/98 ms，翻转角60°，并行加速=2，矩阵256 mm×256 mm，层厚4 mm，间距0.4 mm。110 s内进行55次重复扫描，并于第7次扫描完成后以0.1 mmol/kg患者体质量剂量以2 ml/s速率静脉注射对比剂欧乃影，后静脉注射20 ml 0.9%氯化钠溶液。磁共振波谱（1H-MRS）扫描采用PRESS序列：TR/TE=1 500 ms/144 ms，矩阵160 mm×160 mm，层厚10 mm，间距2 mm；弥散张量成像（DTI）扫描采用单次激发回波平面序列，b=0及1 000 s/mm2，TR/TE=8 100 ms/106 ms，翻转角15°，矩阵230 mm×230 mm，层厚3 mm，间距1 mm。

以T2加权像及增强的T1加权像为参考图，分别选择强化病灶区、水肿区及水肿旁白质，正常对照ROI置于相同层面正常白质区，标准为增强T1加权像及T2加权像均为正常信号。采用飞利浦Intellispace Portal IX工作站自动分析图像数据，T2*加权灌注成像（PWI）推算局部脑血容量（rCBV）、平均通过时间（rMTT）、局部脑血流量（rCBF）；1H-MRS计算胆碱/肌酸比值（Cho/Cr）、Cho/N-乙酰天门冬氨酸比值（Cho/NAA）；DTI测量表观弥散系数（ADC）。

1.4 随访 自患者放疗结束后进行为期12个月的随访，要求患者每月初通过电话或门诊记录随访期间症状。对行PET/CT和多模态MRI复查发现有异常强化病灶患者给予密切关注，适时安排病理活检以及再次多模态MRI检查，确诊为脑胶质瘤复发且状况允许的患者予二次手术。最后结合手术、病理活检或末次多模态MRI检查结果确诊转归情况，根据患者预后进行分组：随访期间以患者确诊脑胶质瘤复发（诊断标准：手术病理、穿刺活检病理证实）或放射性脑损伤（诊断标准：手术病理、穿刺活检病理证实）作为终点事件并纳入预后不良组，其他患者纳入预后良好组。以首次复查时PET/CT及多模态MRI检查结果为有效数据，分析PET/CT及多模态MRI检查对预后不良患者中脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的鉴别作用。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料比较采用秩和检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线及受试者工作特征（ROC）曲线，分析PET/CT及多模态MRI指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的价值，ROC曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究背景和创新点：

目前，脑胶质瘤外科手术加多种形式的放疗被广泛应用。然而由于脑胶质瘤边界不清，放疗时难免会导致病灶边界正常脑组织放射性脑损伤。各期放射性脑损伤与脑胶质瘤复发具有极其相似的临床症状和体征，常规CT及磁共振成像（MRI）所反映的病灶形态学改变，是大部分脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的共同影像学表现。但两者的治疗方法和预后完全不同，因此，放疗后脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的鉴别非常重要。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）可定量反映病灶局部的葡萄糖代谢、组织氧化水平以及细胞分化程度，多模态MRI借助不同序列可提供病变血流灌注、生理、生化、代谢、功能等方面的信息，两者对脑胶质瘤预后的准确鉴别均有巨大应用潜力。本研究通过随访对手术治疗后放疗的脑胶质瘤患者行PET/CT及多模态MRI影像学诊断，比较两种方法对脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的鉴别效能及优劣性，将会给以后的工作提供很大的便利及更高的准确性，以期改善患者转归。

2 结果

2.1 随访结果及患者预后生存曲线分析 随访结束后，失访6例，共完整收集147例患者有效数据。预后良好组107例，预后不良组40例，其中放射性脑损伤21例，脑胶质瘤复发19例（二次手术确诊12例，病理活检确诊4例，末次多模态MRI确诊3例）。患者Kaplan-Meier生存曲线见图1。

2.2 预后良好组与预后不良组患者临床资料、PET/CT及多模态MRI指标比较 预后良好组与预后不良组患者性别、年龄、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中检出率、rMTT及ADC比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组患者WHO病理分级、SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 脑胶质瘤复发和放射性脑损伤典型多模态MRI表现 脑胶质瘤复发多模态MRI显像示复发组织DWI稍高信号，ADC值降低，强化区MRS呈Cho峰升高、NAA峰降低（见图2）。放射性脑损伤多模态MRI显像示损伤组织DWI稍低信号，信号不均匀，ADC值明显增高，强化区MRS呈Cho、Cr、NAA峰均减低，Cho峰低于NAA峰（见图3）。

图1 脑胶质瘤患者Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Survival curve of patients with glioma after postoperative radiotherapy

2.4 脑胶质瘤复发与放射性脑损伤患者临床资料、PET/CT及多模态MRI指标比较 脑胶质瘤复发与放射性脑损伤患者性别、年龄、WHO病理分级、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中检出率、rMTT及ADC比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。脑胶质瘤复发患者SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于放射性脑损伤患者，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

图2 脑胶质瘤复发患者多模态MRI显像Figure 2 fMRI imaging in patients with glioma recurrence

表1 预后良好组与预后不良组患者临床资料、PET/CT及多模态MRI指标比较Table 1 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between good prognosis group and poor prognosis group

2.5 PET/CT和多模态MRI指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤价值 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的AUC为0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902。rCBV 鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的AUC高于L/N、Cho/Cr，差异均有统计学意义（Z=4.173，P＜0.001；Z=3.261，P＜0.001），与SUV、rCBF、Cho/NAA比较，差异均无统计学意义（Z=1.841，P=0.057；Z=0.913，P=0.312；Z=1.591，P=0.081）。rCBV鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的最佳截点为1.442，灵敏度、特异度分别为90.48%和94.74%（见图4～5，表3）。

图3 放射性脑损伤患者多模态MRI显像Figure 3 fMRI imaging in patients with radiation-induced brain injury

表2 脑胶质瘤复发与放射性脑损伤患者临床资料、PET/CT及多模态MRI指标比较Table 2 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between patients with recurrent glioma and radiation-induced brain injury

3 讨论

调查显示，脑胶质瘤发病率已达到中枢神经系统恶性肿瘤总数的80%以上，当前我国罹患率约为6.2/10万，中位生存期仅为8～11个月，5年生存率低于4%，高复发率是造成患者死亡率常年居高不下的重要原因之一［7］。由于脑胶质瘤浸润生长特性，单纯依靠手术难以彻底清除病灶，术后结合放化疗已被认为是最佳治疗方案，在临床广泛应用，而放疗又会对正常细胞造成难以避免的无差别伤害。如何借助影像学技术尽早准确地鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤是当前脑胶质瘤治疗的难点及重点。

3.1 脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的影像学指标比较

传统的解剖学成像如MRI及CT扫描对机体组织的显像分辨率不足以清晰显示脑肿瘤及病灶周围水肿的差异，而PET/CT与多模态MRI技术均是近年来肿瘤影像学领域的新兴研究热点，二者在脑胶质瘤诊断方面的应用价值正被不断拓展开发。本研究中，40例术后放疗的脑胶质瘤患者于随访期间确诊预后不良，其中19例确诊为脑胶质瘤复发，21例为放射性脑损伤。对比两组的PET/CT和多模态MRI指标可见，脑胶质瘤复发患者 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和 Cho/NAA均 明显高于放射性脑损伤患者，由此推断，借助PET/CT和多模态MRI均可在一定程度指示术后放疗脑胶质瘤患者的预后判别。

3.2 PET/CT和多模态MRI指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的能力 PET/CT是由分子水平描绘细胞组织的细微代谢差异，而多模态MRI通过交叉联用多种模态分别检测血供、代谢物和脑实质形态来多方位完整构建机体信息。本研究结果显示，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的AUC为0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902，相较于PET/CT，多模态MRI指标对鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的价值更可观，其中尤以rCBV对脑胶质瘤复发与放射性脑损伤鉴别能力最佳。

解剖学发现，肿瘤细胞的增殖和侵袭均依赖于充足的血供，相比正常组织，病灶局部常微血管密布、微循环增强。rCBV和rCBF可反映肿瘤血管增生情况，与肿瘤细胞侵袭性密切相关，在MA等［8］和冯辛格［9］的研究中，均有应用T2*PWI指标定量分级脑胶质瘤。而放疗损伤造成的血管坏死、管腔缩窄均使病灶区域血供减少，在T2*PWI图像中与肿瘤复发呈现明显区别［10］。Cr是神经元的能量补给站，峰值稳定可为其他代谢物信号波动提供有效参照；Cho则是细胞膜的重要组成部分之一，含量升高直接提示细胞增殖速率加快；NAA富集于神经元和轴索中，当肿瘤细胞侵袭损伤神经元时，NAA水平势必出现大幅降低。WANG等［11］和TONG等［12］的报道分别证实了，脑胶质瘤患者的Cho/Cr和Cho/NAA显著提升。而DI COSTANZO等［13］则认为放射性脑损伤导致神经元坏死崩解，Cho和NAA大量分解流失，1H-MRS显像中出现峰值下降。在PET/CT成像中，脑胶质瘤复发的11C-MET摄取量高于放射性脑损伤，推测是由于肿瘤细胞处于异常增殖状态导致代谢率明显大幅提升，病灶局部蛋白质合成旺盛MET富集于此［14-15］。

图4 PET/CT指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的ROC曲线Figure 4 The ROC curves of PET/CT indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

图5 多模态MRI指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的ROC曲线Figure 5 The ROC curves of fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

表3 PET/CT和多模态MRI指标鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤价值Table 3 The value of PET/CT indexes and fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

本研究仅以脑胶质瘤患者放疗后3～6个月的影像学结果作为研究数据，分析PET/CT和多模态MRI指标对鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的作用，但对复查时机的选择限制性较大，下一步可拓宽复查时段，细化研究不同时段脑胶质瘤复发和放射性脑损伤的影像学变化与诊断价值。而对影像学指标与患者预后的相关研究，样本量偏小。以此为基础，有望扩大样本量，并分组考察不同年龄段人群的PET/CT和多模态MRI指标与预后鉴别相关性。

综上所述，PET/CT和多模态MRI均可在一定程度指示术后放疗脑胶质瘤患者的预后判别，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和Cho/NAA均是鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的重要指标。相较于PET/CT，多模态MRI指标对脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的鉴别能力更佳，有望应用于临床指导脑胶质瘤患者预后生存管理。