李慧，孟德钎，刘焱，李鞠，刘姗姗，王凯，潘文友

狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是指系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）合并双肾不同病理类型的免疫损害，同时伴有不同程度的肾脏功能损伤［1］，是导致SLE并发症和死亡的重要原因。LN发病机制十分复杂，研究结果表明遗传、激素、免疫和环境因素均对LN发病有影响［2］。因此，寻找预测LN疾病活动度的临床标志物对于临床应用意义重大。

近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilto-lymphocyte rate，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）作为新的炎性指标，联合其他炎性反应标志物评估多种疾病的炎性状态。在干燥综合征（PSS）、类风湿关节炎（RA）等结缔组织疾病的研究中，高水平的NLR、PLR与其疾病活动度呈正相关［3-4］，然而目前关于NLR、PLR用于评估LN疾病活动度的研究尚不多见，本研究通过研究NLR、PLR预测LN疾病活动度的价值，以期为临床提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）符合1997年美国风湿病协会（ACR）修订的SLE诊断标准［5］；（2）符合国际肾脏病学会（ISN）/肾脏病理分会（RPS）LN诊断标准［6］并经肾脏穿刺活检证实为LN。排除标准：（1）合并其他自身免疫性疾病，如PSS、RA、强直性脊柱炎或桥本甲状腺炎等；（2）近3个月使用激素、免疫抑制剂或影响白细胞计数的药物；（3）合并感染性疾病；（4）患血液学疾病或过去4个月内输血；（5）患心脑血管疾病；（6）中重度肝肾功能不全；（7）患恶性肿瘤。选取2013年3月—2018年3月在南京医科大学附属淮安第一医院住院的66例经肾脏穿刺活检病理诊断的LN患者作为LN组。选取同时期本院体检中心的64例健康体检者为健康对照组，经检查排除自身免疫性疾病、肾脏疾病等慢性疾病。本研究经南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准。所有研究对象知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 从住院病历回顾性收集66例LN患者的临床及相关检查指标，记录患者性别、年龄、病理诊断、疾病持续时间；抽取患者空腹血3 ml，以3 500 r/min离心5 min，离心半径为10 cm，留取血浆，采用BC-6800全自动五分类血液细胞分析仪检测白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞沉降率（ESR），并计算NLR和PLR，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数；采用BN-100（SYSMEX）全自动特定蛋白分析仪检测C反应蛋白（CRP）、补体C3、C4；采用HITACHI-7600全自动生化仪检测清蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸；留取清晨6：00排空膀胱后到次日清晨6 ：00的尿液，采用HITACHI-7600全自动生化仪检测24 h尿蛋白定量。记录健康对照组性别、年龄，并抽取空腹血3 ml，以3 500 r/min离心5 min，离心半径为10 cm，留取血浆，采用BC-6800全自动五分类血液细胞分析仪检测白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR和PLR。

1.2.2 LN患者分组 根据LN患者症状、体征、实验室指标计算SLE疾病活动度指数（systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI）［7］，依据SLEDAI将LN患者分为2组，SLEDAI≤9分为LN稳定亚组（16例），SLEDAI≥10分为LN活动亚组（50例）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。采用Shapiro-Wilk检验分析计量资料的正态分布；符合正态分布或近似正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料的分析采用χ2检验；NLR、PLR与ESR、CRP、补体C3、C4、SLEDAI的相关分析采用Spearman相关性分析；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析NLR、PLR对LN活动性的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LN组与健康对照组一般资料比较 66例LN患者中，病理诊断为Ⅲ型7例（10.6%），Ⅳ型20例（30.3%），Ⅴ型17例（25.8%），Ⅴ型合并Ⅲ型13例（19.7%），Ⅴ型合并Ⅳ型9例（13.6%）。LN组与健康对照组患者性别、年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；LN组血红蛋白、血小板计数、淋巴细胞计数低于健康对照组，NLR、PLR高于健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 LN活动亚组与LN稳定亚组患者一般资料及实验室指标比较 LN活动亚组与LN稳定亚组患者性别、年龄、疾病持续时间、血红蛋白、中性粒细胞计数、ESR、CRP、血浆清蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸、24 h尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；LN活动亚组患者白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、补体C3、C4水平低于LN稳定亚组，NLR、PLR高于LN稳定亚组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 NLR、PLR与ESR、CRP、补体C3、C4、SLEDAI的相关性分析 LN患者的NLR与ESR、CRP、补体C3和C4均无直线相关关系（P＞0.05），与SLEDAI呈正相关（P=0.003，见图1）；PLR与ESR、CRP、补体C3、C4、SLEDAI均无直线相关关系（P＞0.05，见表3）。

2.4 NLR、PLR对LN疾病活动度的预测价值 以NLR、PLR为检验变量，以LN疾病活动度为分类变量绘制ROC曲线，结果显示，NLR诊断LN疾病活动度的ROC曲线下面积（AUC）为0.755〔95%CI（0.634，0.876），P=0.002〕，当最佳临界值为4.06时，灵敏度为68%，特异度为75%；PLR诊断LN疾病活动度的AUC 为 0.698〔95%CI（0.563，0.832），P=0.018〕，当最佳临界值为184时，灵敏度为64%，特异度为75%（见图2）。

表3 NLR、PLR与ESR、CRP、补体C3、C4、SLEDAI的相关性分析（rs值）Table 3 Correlation analyses of NLR and PLR with ESR，CRP，and C3 and C4 complements，SLEDAI

图1 NLR与SLEDAI相关性散点图Figure 1 Scatter plot of NLR with SLEDAI in lupus nephritis patients

图2 NLR、PLR预测LN疾病活动度的ROC曲线Figure 2 Receiver operating characteristic curves of NLR and PLR for predicting lupus nephritis activity

3 讨论

SLE是最常见的自身免疫性疾病，突出表现为血清中多种自身抗体形成及全身多脏器受累。LN是SLE较常见且严重的并发症，10%～30%的增殖性LN患者会进展为终末期肾病（ESRD）［8］。LN病因未明，发病机制复杂，对LN疾病活动度的管理至关重要，其准确性直接影响到临床医师的诊疗决策。

目前判断LN疾病活动度及肾脏损伤情况的金指标为肾组织活检，但因为肾组织活检为有创性检测手段，不能频繁检查评估疾病活动度。现常用于反映LN疾病活动度的临床检测指标包括ESR、CRP、补体C3、C4、C1q、抗dsDNA抗体等［9-10］，但这些标志物灵敏度和特异度不高，且ESR和CRP受感染影响较大［11］，而感染在LN患者中发生率较高，SLE及LN患者中CRP与疾病活动度存在矛盾［12］，尚不能成为诊断LN疾病活动度的最佳标志物。

以往研究显示，NLR、PLR作为系统性炎症的评价指标，已广泛应用于肿瘤、急性冠脉综合征、糖尿病等疾病的研究［13-15］，文献报道在SLE合并感染的研究中，NLR升高与SLE合并感染相关［16］。有研究显示NLR、PLR升高与PSS、RA患者的疾病活动度相关［3-4］，NLR、PLR的水平与SLE疾病活动度相关［17-18］，但目前尚未见NLR、PLR与LN疾病活动度研究的相关报道。

表1 LN组与健康对照组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between LN group and healthy control group

表2 LN活动亚组与LN稳定亚组患者一般资料及实验室指标比较Table 2 Comparison of general data and laboratory indexes between LN activity subgroup and LN stable subgroup

SLE通过激活多克隆B细胞，产生免疫球蛋白和大量炎性因子。炎性因子在多种炎性疾病的发病机制中起着重要的作用。中性粒细胞通过分泌炎性因子导致组织损伤，如弹性蛋白酶、过氧化物酶和氧自由基等，炎性因子可反作用于中性粒细胞数使其升高。炎性反应会导致外周血中性粒细胞计数、血小板计数升高以及淋巴细胞计数降低，因而总体表现为NLR、PLR升高［19-20］，同时，中性粒细胞释放大量炎性递质，并且由于中性粒细胞t1/2短，中性粒细胞能够与组织损伤的急性炎性反应相关。

本研究评估了LN患者疾病活动度和NLR、PLR的相互关系，排除了药物的潜在效应，结果显示LN患者NLR、PLR明显高于健康对照人群，LN活动亚组患者NLR、PLR高于LN稳定亚组，Spearman相关分析结果显示，LN患者NLR与SLEDAI呈正相关，PLR与SLEDAI无直线相关关系。NLR、PLR与ESR、CRP、补体C3和C4均无直线相关关系，是否与本研究样本量较少有关，尚需进一步研究证实。ROC曲线显示，NLR诊断LN疾病活动度的AUC为0.755，当最佳临界值为4.06时，其诊断的灵敏度和特异度分别为68%和75%。PLR诊断LN疾病活动度的AUC为0.698，当最佳临界值为184时，其诊断的灵敏度和特异度分别为64%和75%，灵敏度均高于已有关于116例SLE相关抗体的研究的45%［21］。NLR和PLR相较于其他炎性因子如白介素（IL）-6、IL-1b和肿瘤坏死因子（TNF）-α，检测简单便宜。本研究结果提示NLR和PLR可被用作诊断LN疾病活动度的潜在补充评估指标。

综上所述，LN患者的NLR和PLR较高，NLR与SLEDAI呈正相关，因此，NLR和PLR能够作为诊断LN疾病活动度的潜在补充评估指标来评估LN患者的疾病活动度。局限性为本研究为单中心、横断面回顾性病例对照研究，在推断NLR、PLR与SLEDAI的因果关系方面存在局限性。