宋娟娟，刘延晴，林岩松

1.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京100730；

2.北京大学国际医院核医学科，北京 102206

131I治疗作为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）术后的重要辅助治疗手段，在一定程度上降低了中高危DTC患者的复发及死亡风险［1］。2015版美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南首次提出了治疗反应评估体系（response-to-therapy assessment system，RTAS），这一评估体系纳入了甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TgAb）等血清生化评估指标，以及颈部超声、诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）、胸部CT等影像学指标［2］。并将患者的转归分为4种：最佳治疗反应（excellent response，ER）、生化不完全缓解（biochemical incomplete response，BIR）、不确切反应（indeterminate response，IR）及结构性疗效不佳（structural incomplete response，SIR）。研究显示达到ER的患者，其10年复发率为1%～4%，死亡风险低于1%，而非最佳反应（non-excellent response，NER），尤其是存在SIR者死亡风险达11%～50%，复发率达50%～85%；此评估体系可实时动态反映患者的病情，为后续治疗及随访策略制定提供更为客观的依据。目前，有关这一评估体系在131I治疗后短期评估的报道较少。本研究回顾性分析2015年1月—2017年1月纳入中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科低剂量131I（1 110 MBq）清甲治疗的中低危DTC患者，观察131I治疗后6～12个月的短期治疗反应，并探讨影响其短期临床转归的因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月—2017年1月在中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科就诊的DTC患者625例，依据ATA指南复发危险分层体系及入组标准纳入低中危患者166例（低危144例，中危为12例），其中男性50例，女性116例，男女比例为1.0∶2.3，年龄18～66（39.61±10.23）岁。入组患者需符合以下标准：① 甲状腺全切或次全切术后；② 无影像学及组织病理学确诊的远处转移；③ 所有患者均具备1次131I低剂量清甲治疗前及治疗后6～12个月内刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）、促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）、TgAb等血清学检查及超声、Dx-WBS等影像学检查；④ 所有患者经131I治疗前评估均无明确残存及复发病灶，拟行清甲治疗，参照国内外指南，经知情同意后给予1 100 MBq低剂量131I清甲。本研究患者均签署知情同意书并经本院伦理委员会批准。

131I治疗前准备：患者治疗前未服或停服左旋甲状腺素使TSH升高＞30 mU/L，停药同时低碘饮食3～4周。治疗前所有患者均行血清学检测（TSH、Tg及TgAb），经131I治疗后72 h口服左旋甲状腺素抑制治疗，给药剂量按照2.0～2.2 μg/kg，6～12个月后停用左旋甲状腺素并行血清学检查及131I Dx-WBS。

1.2 疗效分组

参照2015年ATA指南，根据治疗后sTg测定、Dx-WBS检查、颈部超声及其他影像学检查，分为两组：Dx-WBS、颈部超声及其他影像学阴性、sTg＜1 ng/mL为ER组，共127例；sTg≥1 ng/mL和（或）影像学阳性者为NER组，共39例；且sTg检测均无TgAb干扰，所有TgAb均≤115 U/mL。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件，组间比较采用t检验、Mann-Whitney U秩和检验及χ2检验，对比患者的性别、年龄、肿瘤大小、是否包膜侵犯、多灶性、TNM分期及清甲治疗前sTg（preablative sTg，ps-Tg）；采用Logistic回归分析影响清甲疗效转归的因素；应用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估ps-Tg预测131I治疗后短期临床转归的价值，并设定最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ER组与NER组一般临床病理学特征对比

166例患者中，清甲治疗后达到ER状态者127例，NER者39例，ER率为76.5%（127/166）。2组患者临床资料见表1，治疗后短期随访ER组ps-Tg明显低于NER组（U=2 479，P＜0.05），且性别、年龄差异有统计学意义，男性及年龄稍小者更易出现NER；其余指标（肿瘤大小、包膜侵犯、多灶性及TNM分期）两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表 1 2组患者临床病理特征比较Tab. 1 Comparison of clinicopathologic features between the two groups

2.2 131I清甲治疗后短期转归影响因素分析

Logistic多因素回归分析结果显示，131I治疗后短期的疗效反应与性别（P=0.047）、年龄（P=0.008）、肿瘤大小（P=0.003）、淋巴结转移数目（P=0.000）、多灶性（P=0.043）及ps-Tg水平（P=0.026）有关，而与包膜侵犯（P=0.452）无关（表2）。

表 2 多因素分析结果Tab. 2 Results of multiple linear regression analysis

2.3 Ps-Tg值预测清甲治疗后短期临床转归

进一步采用ROC曲线分析显示，预测清甲治疗后短期内是否达到ER状态的ps-Tg临界值为2.0ng/mL，其灵敏度和特异度分别为83.5%和70.0%（图1）。

图 1 Ps-Tg水平与清甲治疗后短期临床转归关系的ROC曲线Fig. 1 The ROC curves of ps-Tg values in predicting the shortterm therapeutic response

3 讨 论

本研究探讨了中低危人群经低剂量131I治疗后短期的疗效反应（中位随访时间7.5个月），经实时动态评估达到ER状态者达76.5%。有研究显示，ER状态下疾病的复发率及相关死亡率极低（1%～4%）［2］，因此，可相应减少该部分患者的后续随访频率，这将降低此类患者对疾病的焦虑状态，及时减轻其精神压力。值得注意的是，仍有高达23.5%的患者未达到ER状态（即NER状态），提示初始评估仅为清甲，不代表其后续的无疾病状态，对于这部分患者仍需给予较高的关注，持续的随访观察其血清学及影像学指标，进一步密切随访。为探索哪些因素会影响患者的疗效及预后，我们对比了2组患者的临床资料，发现ER组ps-Tg水平明显低于NER组，进一步Logistic回归分析显示，ps-Tg水平、肿瘤大小、淋巴结转移数目、性别、年龄及多灶性均为影响清甲短期疗效的相关因素。

Ps-Tg水平已成为监测肿瘤复发及转移的重要指标［3-5］，本研究结果提示，清甲治疗后NER组ps-Tg水平显著高于ER组，说明ps-Tg水平低者更易达到ER状态。Tg是由甲状腺滤泡细胞分泌的组织特异性球蛋白，ps-Tg水平与术后残余甲状腺组织和（或）残存肿瘤组织成正比，高ps-Tg水平提示较多的术后残余甲状腺组织和（或）残存肿瘤组织［6］。有研究显示，约1 g甲状腺组织和（或）肿瘤组织产生2～10 ng/mL的ps-Tg［7-8］，因此，术后残余甲状腺组织越少，Tg水平越低，而清甲治疗效果越佳［9-10］，故ps-Tg水平低者经清甲后出现ER者较多。

通过ROC曲线进一步分析，可以得到ps-Tg水平预测清甲治疗后短期转归的最佳临界值为2.0 ng/mL，其灵敏度和特异度达到83.5%和70.0%。这一临界值与我们前期13.8 ng/mL判断清甲疗效的临界值相差较远［11］，主要与纳入研究人群的不同有关，前期入组人群包括了高危患者，而本研究则主要纳入中低危患者，也是对前期研究的进一步细化及补充，因此，本研究将有助于核医学科医师通过ps-Tg值提前预测中低危患者治疗后的转归情况。而对于ps-Tg值＞2.0 ng/mL的患者是否给予更加积极的治疗如适当增加131I清甲治疗剂量，以期早期达到良好的生存状态，还需要进一步探讨。

肿瘤大小及淋巴结转移数目亦是本研究中影响患者达到ER的主要因素。这与前期研究一致，肿瘤大小、淋巴结转移与疾病预后及死亡风险密切相关［12］。肿瘤越大，预后相对越差，而肿瘤越小，清甲治疗后越易达到ER［12-15］。淋巴结转移数目对远处转移及清甲治疗后临床转归具有预测价值，淋巴结转移数目越多，清甲治疗后更易出现较差的临床转归［12，16-17］。提示对于肿瘤体积较大、淋巴结转移数目较多的患者应进行更加积极地监测与治疗。

此外，本研究还发现，男性、低龄及多灶性亦是影响患者经131I清甲治疗短期内达到ER的因素。而既往研究显示，性别、年龄及多灶性尚不能确定与达到ER有关［11，13，18］，分析原因主要与确定随访疗效时间不同有关，既往研究多以2年为截点，而本研究观察的是短期疗效反应（6～12个月，中位随访时间为7.5个月），提示这三者对短期疗效反应影响较大，随着时间推移及131I治疗的持续作用，转变为非相关因素的可能性较大。

综上所述，3/4的中低危患者经低剂量131I治疗后短期内可达到ER，ps-Tg水平、肿瘤大小、淋巴结转移数目、性别、年龄及多灶性均为影响患者治疗后短期转归的因素，且以ps-Tg值2.0 ng/mL为临界点有助于治疗前预判短期疗效反应，可为临床决策提供辅助依据。