张放 满玉红 姚刚 于挺敏

[摘要] 卒中后睡眠障碍的发生及临床表现与卒中损伤部位有关。脑干卒中导致快速动眼睡眠行为障碍、睡眠呼吸紊乱、不宁腿综合征及睡眠周期性肢动;丘脑卒中多为睡眠增多;下丘脑卒中相关睡眠障碍表现为嗜睡及发作性睡病;额叶皮质卒中引起失眠。觉醒-睡眠周期的调节依赖于皮质和皮质下神经网络解剖和功能的完整性，卒中后睡眠障碍的发生机制主要与不同部位卒中后解剖纤维联系及神经递质功能受损有关，因其影响神经功能改善，应尽早引起临床医生关注。

[关键词] 卒中;卒中部位;睡眠障碍;睡眠呼吸紊乱

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（b）-0023-04

[Abstract] The occurrence and clinical manifestations of post-stroke sleep disorders are related to the injury site of stroke. Brain stem stroke leads to rapid eye movement sleep behavior disorder， sleep-disordered breathing， restless leg syndrome and periodic limb movement in sleep. Patients with thalamic stroke often show increased sleep. Hypothalamic stroke related sleep disorders manifest as somnolence and narcolepsy. Prefrontal cortical stroke causes insomnia. The regulation of the wake-sleep cycle depends on the anatomical and functional integrity of the cortical and subcortical neural networks. The mechanisms of post-stroke sleep disorders are mainly associated with the destruction of anatomical fibers and impaired neurotransmitter function after stroke in different locations. As post-stroke sleep disorders affect the improvement of neurological function， clinicians should pay attention to this as early as possible.

[Key words] Stroke; Stroke location; Sleep disorders; Sleep-disordered breathing

卒中后睡眠障碍（post-stroke sleep disorders，PSSD）指脑卒中后患者出现睡眠质量、时间及节律紊乱的综合征。研究显示20%～40%的卒中患者出现睡眠障碍，50%～70%出现睡眠呼吸紊乱（sleep-disordered breathing，SDB），二者均为脑卒中并发症及影响预后的因素[1]。PSSD可影响神經功能恢复，增加糖尿病、高血压等脑卒中危险因素的发生，甚至诱发再次卒中。PSSD临床表现及发生机制主要与不同部位卒中后相关解剖纤维联系及神经递质功能受损有关。本文对常见部位PSSD的研究进展进行综述。

1 睡眠分期及生理意义

睡眠可分为非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement，NREM）期和快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期，根据睡眠深度不同将NREM期分为Ⅰ（N1）期、Ⅱ（N2）期、Ⅲ（N3）期。N1期是睡眠的起始，脑电图主要显示顶尖波;N2期属于浅睡阶段，纺锤波及K复合波为其特征脑电波;N3期为熟睡期，不易叫醒，出现大量慢波，慢波睡眠有利于增强记忆力、促进生长发育和恢复体力;REM期眼球快速运动，肌电活动下降甚至消失，常伴翻身的动作，易惊醒，脑电活动与觉醒类似，典型表现为锯齿波，REM睡眠对记忆力及神经元的发育具有重要作用。正常的睡眠由NREM睡眠从N1至N3期，再回到N2或N1期，接着进入REM睡眠，持续约90 min，NREM睡眠与REM睡眠交替出现，一般每晚可进行4～6个周期[2]。

2 不同部位脑卒中与睡眠障碍

2.1 脑干卒中与睡眠障碍

2.1.1 脑干卒中与快速动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）  RBD是异态睡眠的一种，指REM睡眠期间出现与梦境相关的异常行为，通常表现为暴力行为甚至可能导致同床者或自己受到伤害。Tang等[3]对119例急性脑卒中患者进行RBD问卷调查发现，约10.9%患者出现RBD，脑干卒中RBD发生率为22%，较其他卒中部位明显增高，多位于脑桥被盖部、脑桥中脑连接处及延髓腹内侧病变部位。相关研究发现脑干神经纤维传导通路受损可导致RBD[4-5]，脑干为REM睡眠的“触发器”，含有相互抑制的REM睡眠启动及REM关闭区域，共同调节REM睡眠及肌张力，REM睡眠多由谷氨酸（Glu）能神经元介导，发出纤维投射到腹内侧延髓巨细胞网状结构、基底前脑和脊髓前角运动神经元，共同调节REM期的脑电变化和肌肉弛缓程度;脑桥蓝斑下核是REM睡眠控制中心，蓝斑下核病变可减少REM睡眠并抑制肌肉弛缓;脑桥被盖部胆碱能神经元也可调控REM睡眠，激活蓝斑下核神经元，加快REM睡眠的进程，参与Glu能神经元介导的肌肉弛缓，同时其活跃程度也受蓝斑下核的控制。上述研究中脑干病灶部位与REM睡眠及RBD发生机制的理论相符合，进一步支持脑干卒中与RBD的密切关系。

2.1.2 脑干卒中与SDB  SDB是指在睡眠过程中出现的异常呼吸模式，表现为呼吸节律和/或通气异常，分为中枢型、阻塞型和混合型。脑卒中患者总睡眠时间减少，睡眠效率降低，N2期、N3期睡眠减少，觉醒次数增加，睡眠潜伏期延长，伴SDB的患者同时存在REM睡眠减少[6]。

Brown等[7]利用呼吸暂停测定装置对355例脑卒中患者进行测定，记录呼吸暂停/低通气指数（apnoea hypopnoea index，AHI，指平均每小时呼吸暂停与低通气次数之和，是评估呼吸暂停严重程度的指标），发现脑干卒中患者SDB发生率为84%，中位AHI为20，非脑干卒中患者SDB发生率为59%，中位AHI为13，脑干卒中患者SDB发生率更高，病情更重。由于脑干卒中影响咽喉部肌肉功能、上呼吸道张力导致呼吸调节能力受损，尤其脑桥和延髓梗死累及呼吸中枢时，患者睡眠时对二氧化碳潴留无法产生正常应答，SDB程度更明显[8]。此外，国外学者报道内囊和脑桥的腔隙性脑梗死也与SDB相关[9]。但是另有研究发现，卒中后SDB与卒中部位无关，卒中只是增加了高危人群SDB发生率，不是特定部位卒中的结果[10]。从目前研究来看，SDB与病灶部位的关系尚不能确定，可能由于研究方法、患者群体、病灶部位定义、SDB测量时间等方面的差异导致相互矛盾的结果。

目前只有一项对缺血性脑卒中和出血性腦卒中后SDB差异的研究[11]，该研究表明无论何种类型卒中，急性期SDB严重程度一致，3个月后缺血性脑卒中患者SDB严重程度未见变化，而出血脑卒中患者的SDB明显好转，可能是由于颅内压力变化所致。卒中类型对SDB的影响还需更多研究，对评价卒中后SDB的预后和治疗方案具有重要临床意义。

2.1.3 脑干卒中与不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）及睡眠周期性肢动（periodic limb movement in sleep，PLMS）  RLS表现为静息状态下尤其是夜间睡眠时出现双下肢难以忍受的不适感，患者具有强烈运动双腿的愿望，并导致过度活动;部分患者可伴有PLMS，是一种睡眠异动症，表现为髋-膝-踝屈曲及指背伸，多见于N1、N2期。RLS/PLMS严重干扰睡眠，导致睡眠剥夺，引起食欲不振、反应迟钝等症状，降低日常生活质量。

一项前瞻性队列研究对卒中患者的卒中部位以及感觉、运动、小脑、颅神经症状分析发现，脑干卒中患者RLS发生率为10%，高于正常人群RLS发病率3%，卒中后感觉症状增加了脑干卒中相关RLS的风险，与既往认为感觉症状在RLS的发展中起重要作用相一致[12]。Tuo等[13]报道5例脑桥梗死患者，主要表现为对侧肢体轻度瘫痪伴RLS，病灶均位于吻侧脑桥锥体束通过的区域。另有研究也证实，出现RLS/PLMS的卒中部位最常见于脑桥，并观察到PLMS自发并快速恢复，PLMS的肢体症状类似于小腿局部或全部屈曲反射，PLMS可能与脑桥基底部下行皮质脊髓束或起始于脑桥被盖部网状结构的网状脊髓束通路受阻，与原来受其抑制的各种反射活动抑制解除有关[14]。通过大鼠动物实验发现，从丘脑束旁核的A11细胞群投射到脊髓间侧柱的通路可能参与RLS的发病，A11细胞群的位置靠近调节昼夜节律中枢下丘脑视交叉上核，可以解释为何RLS症状通常在夜间发生[15]。

脑卒中可导致RLS/PLMS，反之，研究发现PLMS发作时交感神经过度活动导致高血压及动脉粥样硬化斑块形成并脱落，可引起脑卒中及心血管疾病，同时RLS/PLMS导致睡眠剥夺，影响卒中患者康复[16]。

2.2 丘脑卒中与睡眠障碍

丘脑卒中睡眠结构表现为睡眠效率降低，入睡潜伏期增加，N2和N3期缩短，睡眠纺锤波减少，REM睡眠未受影响，总睡眠时间增加[17]。

有研究发现46例丘脑卒中患者均出现嗜睡及总睡眠时间延长，双侧丘脑卒中嗜睡更明显;对15例患者行睡眠需求评估，发现患者主观睡眠需求与真正睡眠时间密切相关（P < 0.01），多导睡眠监测显示除睡眠纺锤波增加，其余睡眠结构随时间推移无变化，表明觉醒维持系统受损引起主观嗜睡是导致睡眠增多的主要原因，与睡眠结构改变无关，其功能恢复依赖于上行网状激活系统的完整性[18]。相关研究结果表明，非特异性丘脑-皮层系统接受来自脑干网状激活系统的胆碱能、单胺能神经纤维传入并广泛投射至皮层，丘脑核在觉醒和REM期间的自发放电与皮层激活有关，在维持觉醒及意识水平方面发挥重要作用，丘脑卒中后觉醒通路被阻断及神经递质传入受损导致嗜睡[18]。Li等[19]对30例丘脑卒中及15例健康对照组进行多导睡眠监测并测定血浆白细胞介素-17（IL-17）水平，发现卒中组血浆IL-17水平显著高于对照组（P < 0.05），该组嗜睡者比睡眠正常者IL-17升高更明显（P < 0.01），表明丘脑卒中可激活IL-17诱发炎性反应，参与丘脑卒中后睡眠障碍。

除嗜睡外，国外学者报道1例急性丘脑卒中并伴有双侧尾状核头部腔隙性脑梗死患者出现严重磨牙症状，推测其发病机制可能与丘脑或纹状体旁路功能障碍有关[20]。清醒梦是指睡眠状态中保持意识清醒，Sagnier等[21]第一次描述清醒梦出现于2例丘脑卒中患者，多导睡眠图显示正常，有研究报道清醒梦与REM睡眠期间正常活性降低的皮层区域再激活有关[22]。

2.3 下丘脑卒中与睡眠障碍

与下丘脑相关的睡眠障碍主要由卒中累及Orexin（又称hypocretin）能神经元及其纤维通路所致，可表现为嗜睡及发作性睡病。Orexin能神经元主要位于外侧下丘脑及周围穹隆区域，发出纤维广泛投射到脑干喙部，产生和维持觉醒[23]。

发作性睡病主要临床特点为难以控制的思睡、猝倒发作、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱，是REM相关异常睡眠，部分发病与Orexin含量减少有关。Scammell等[24]报道1例下丘脑处颅咽瘤切除术后出现双侧下丘脑卒中并表现为发作性睡病的患者，其脑脊液Orexin-A含量显著减低，推测Orexin-A含量减少或受体缺失可能是发作性睡病的原因。

Suzuki等[25]对脑卒中患者研究发现，双侧丘脑、脑干、下丘脑同时卒中时嗜睡程度深，预后差;当卒中未累及下丘脑时，嗜睡持续时间短，预后优于前者。下丘脑卒中时检测发现脑脊液Orexin-A含量明显减少，Orexin-A神经元胞体受损，而后者仅Orexin-A投射通路受损，急性期含量下降，恢复期含量增加，嗜睡好转快，表明下丘脑卒中引起Orexin-A下降是睡眠障碍及影响预后的重要因素。目前仅少量研究涉及下丘脑卒中与睡眠障碍的关系，具体机制尚需相关大规模研究予以明确。

2.4 额叶皮质卒中与睡眠障碍

额叶皮质卒中与睡眠障碍相关临床研究较少，目前认为失眠与其有关。Chen等[26]选取508例脑梗死患者并研究其失眠症状，发现额叶梗死在失眠患者中占12.4%，在无失眠患者中占6.8%，并且仅额叶梗死与失眠具有相关性。一项对192例外伤后局灶性大脑损伤的病例研究发现，中重度失眠症患者最常见的损伤部位是左侧额叶皮质[27]。对正常人群使用脑电图监测显示睡眠慢波优先起源于左侧前额皮质并沿着扣带回向后传播，NREM期额内侧回、额中回、额下回、扣带回慢波幅增加[28]。脑磁图研究显示N3期及REM期时额叶皮质活跃程度明显增加[29]。上述研究均表明前额皮质参与睡眠的生理过程，推测前额皮质损伤后破坏慢波，导致睡眠发生和维持困难，与额叶卒中后失眠症状有关。另有研究表明，额叶皮质与情绪管理密切相关，额叶皮质卒中后可引起抑郁状态，而失眠在抑郁患者中很常见，因此研究额叶皮质卒中与睡眠障碍时应关注抑郁对失眠的影响[30]。

3 小结

PSSD的发生及临床表现与卒中损伤部位有关，觉醒-睡眠周期的调节依赖于皮质和皮质下神经网络解剖和功能的完整性。不同部位卒中后Glu、GABA、Orexin等与睡眠-觉醒相关的神经递质含量及投射通路受阻均可导致PSSD的发生。PSSD作为脑卒中常见并发症，应尽早引起临床医生的关注，及时识别并治疗睡眠障碍有助于提高脑卒中患者生活质量并改善预后。

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（收稿日期：2018-10-24  本文編辑：罗乔荔）