李雪蓉 冯洪燕 周 莹 李超群 兰晓莉 卜丽红

淋巴瘤是少数经规范化治疗后可治愈的肿瘤，但治疗效果与许多因素密切相关[1]。通过18F-FDG PET/CT进行淋巴瘤早期精准的疗效评估，有利于指导临床及时调整治疗方案和提高患者生存质量[2-4]。PET/CT对淋巴瘤治疗早中期的疗效评估阴性预测值(Negative predictive value，NPV)可高达80%以上，但阳性预测值(Positive predictive value，PPV)相对较低，且应用不同方法得到的阳性预测值差异较大(25%～70%)[5-8]。淋巴瘤治疗早中期PET/CT图像分析方法至今仍未达成共识[9-11]。本研究回顾性分析了一组弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma，HL)患者治疗前、治疗早中期的18F-FDG PET/CT图像，应用IHP标准视觉判断法、Deauville 5分法和SUVmax下降率(△SUVmax)半定量法分别进行分析，比较这三种不同分析方法在淋巴瘤早-中期治疗敏感性判定和预后评估中的效能，拟定评估淋巴瘤疗效的PET最优标准。

1 材料和方法

1.1 研究对象

2008年9月—2016年11月在华中科技大学同济医学院附属协和医院PET中心接受18F-FDG PET/CT检查的DLBCL和HL恶性淋巴瘤患者51，其年龄范围为13～78岁。病例纳入标准：(1)经病理证实的淋巴瘤初治患者；(2)治疗前和治疗早中期均在同一PET中心行18F-FDG PET/CT检查显像者；(3)治疗早中期18F-FDG PET/CT检查时，已进行2～4疗程的相应病理类型常规方案规范化化疗；(4)临床资料完整，在随访期间未发现其他恶性肿瘤。病例排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史；(2)有较严重的急慢性疾病。HL患者均接受ABVD方案化疗，DLBCL患者均接受CHOP方案化疗或者R-CHOP化疗方案(表1)。

评价治疗早中期18F-FDG PET/CT显像对淋巴瘤患者疗效和预后的评估价值，以无病生存作为终止事件。无病生存期(Progression-free survival，PFS)定义为从疾病确诊到出现进展、复发或者任何原因死亡的时间。以病理或长期随访结果作为评判的金标准。患者长期随访截止日期为无病生存24个月。51例患者据病理/临床随访判断34例为无病生存，17例复发/进展或死亡，6例患者随访6～25个月死亡，其中1例随访6月因多系统衰竭而死亡(图1A-C)。

表1 51例淋巴瘤患者一般特征Table 1 Characteristics of 51 lymphoma patients

Note：Symptoms B：there was an unexplained recurrent fever(usually above 38℃)，night sweats，and the cause was unknown for weight loss more than 10% within six months.Anyone with any of the above symptoms is symptom B.Symptoms A did not have any of the above symptoms.

图1 两位DLBCL患者不同时期PET/CT显像Figure 1 PET/CT imaging at different periods for two patients with DLBCLNote：The red arrow represents residual or new hypermetabolic lesions after chemotherapy.A，B，and C represent 18F-FDG PET/CT imaging of a 43-year-old male patient with DLBCL before treatment of 4 courses of chemotherapy or 8 courses of chemotherapy.The patient′s overall survival time is 6 months from the diagnosis of DLBCL to death.D and E represent 18F-FDG PET/CT imaging of a 37-year-old female patient with DLBCL before treatment and after 4 courses of chemotherapy.The patient survives Patient with Progression-free survival from 24 months to follow-up date.

1.2 18F-FDG PET/CT显像仪器、显像剂和参数

仪器为美国GE公司64排128层PET/CT Discovery VCT PET/CT。患者每次18F-FDG PET/CT显像采用相同的条件扫描：空腹6 h以上，血糖水平需控制在200 mg/dL以内，按体重5.55 MBq/Kg静脉注射18F-FDG后静息50 min，采集前饮水并排空膀胱。通过工作站(Xeleris)进行图像后处理和分析。由两位有十年以上工作经验的核医学科专家利用IHP标准、Deauville 5分法和△SUVmax对治疗早中期18F-FDG PET/CT图像进行分析，如果出现结果不同的情况可通过讨论得到一致的结果。

1.3 IHP标准视觉判断法

IHP标准视觉判断法阳性标准为[12]：(1)对于最大直径≥2 cm病灶，轻度或弥漫性18F-FDG摄取且高于纵隔大血管摄取水平；(2)任何最大直径<2 cm病灶，伴明显的18F-FDG摄取；(3)肺部新出现的≥1.5 cm结节且18F-FDG摄取水平大于纵隔大血管；(4)肝脏或脾脏残留的≥1.5 cm结节且18F-FDG摄取水平高/等于肝脏或脾脏；<1.5 cm病灶且18F-FDG摄取水平高于肝脏或脾脏；或者除外近期升白药物所致弥漫性脾脏摄取水平增高；(5)骨或者骨髓中新发明确的局灶性或多灶性高摄取灶。如果未出现上述中任一条则认为该患者IHP标准视觉判断法阴性。

1.4 Deauville 5分法

Deauville 5分法[13]：(1)无残留病灶摄取为1分；(2)残留病灶摄取≤纵隔血池摄取为2分；(3)纵隔血池摄取≤残留病灶摄取≤肝脏摄取为3分；(4)残留病灶摄取轻度>肝脏摄取为4分；(5)残留病灶摄取明显高于肝脏摄取或出现新的放射性摄取病灶为5分。评分≥4为阳性，<4为阴性。

1.5 △SUVmax半定量法

对患者治疗前、治疗早中期PET/CT显像中所有高代谢浸润病灶，通过软件分析获得SUVmax，选取所有结内、外受浸润病灶中最大的SUVmax进行分析。

患者治疗前和治疗早中期PET/CT检查分别定义为PET/CT基础和PET/CT早中期。将PET/CT早中期最大SUVmax值与PET/CT基础最大的SUVmax值进行比较，即使前后两次获取最大值的病灶不是同一个部位。对于早期治疗后高代谢病灶完全消失的患者，PET/CT早中期仍在PET/CT基础出现病灶的相同部位进行背景的勾画。△SUVmax的计算方法如下：

公式：△SUVmax=(PET/CT基础-PET/CT早中期)/(PET/CT基础)×100%

1.6 统计分析方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，运用ROC曲线获得恶性淋巴瘤早中期治疗敏感性判定和预后评估的△SUVmax的最佳临界值。用Kaplan-Meier法进行生存分析并做Log-rank检验，应用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，以评价治疗早中期18F-FDG PET/CT显像对淋巴瘤患者疗效和预后的评估价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IHP标准视觉判断法、Deauville 5分法及△SUVmax半定量方法疗效评估比较

采用IHP标准进行分析，疗效评估分析结果显示IHP标准相应的灵敏度和阴性预测值较好，阳性预测值较低(表2)。Deauville 5分法阴性预测值和准确度方面较IHP标准有一定程度的提高，但Deauville 5分法的阳性预测值仍较低。51例患者△SUVmax从-182.0%～94.1%(均值47.7%±51.2%)，通过ROC曲线获取最佳临界值进行分组，结果显示当△SUVmax为56.95%时诊断效能最佳(AUC为0.844，灵敏度为88.2%，特异性为73.5%)(图2)。△SUVmax=56.95%为界分组，△SUVmax半定量法较IHP标准、Deauville 5分法有更好的阴性预测值和准确度(表2)。如DLBCL患者4个疗程结束后行18F-FDG PET/CT检查(图1D，E)，IHP标准法判断为阳性，Deauville评分为4分(阳性组)，而△SUVmax为62.7%。

图2 △SUVmax ROC曲线Figure 2 △SUVmax ROC curveNote：The SUVmax of optimum cut off to predict progression or death was 56.95%.

表2 三种PET/CT图像分析方法对疗效的评估效能[n(%)]Table 2 Evaluating efficacy of three PET/CT image analysis methods[n(%)]

Note：CR or negative=complete relief or negative；RD or positive=partial relief+disease stability+disease progression or partial metabolic relief+metabolic stability+metabolic progression.

2.2 IHP标准视觉判断法、Deauville 5分法及△SUVmax半定量方法生存分析比较

对IHP标准阴性、阳性组就PFS进行Kaplan-Meier生存分析，阴性组平均DFS明显较阳性组长，分别为53.7个月和32.1个月，两组2年PFS差异有统计学意义(χ2=8.722，P=0.003)(图3A)。Deauville评分<4阴性组和Deauville评分≥4阳性组患者进行生存分析，阴性组平均DFS较阳性组长，分别为54.4个月和29.2个月，两组2年PFS差异有统计学意义(χ2=12.751，P<0.0001)(图3B)。对△SUVmax≥56.95%阴性组和△SUVmax<56.95%阳性组进行生存分析，阴性组平均DFS较阳性组长，分别为56.2和27.3个月，两组2年PFS差异有统计学意义(χ2=17.334，P<0.0001)(图3C)。上述数据表明对这三种不同分析方法的阴性、阳性组就PFS进行Kaplan-Meier生存分析，两组之间2年PFS差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 单因素和多因素Cox比例风险回归分析

将性别、年龄、病理分型、化疗疗程、Ann Arbor分期、IPI评分、IHP标准、Deauville 5分法和△SUVmax各因素分别进行单因素和多因素Cox回归分析。Cox回归单因素分析显示Ann Arbor分期、IPI评分、IHP标准、Deauville评分和△SUVmax均有预后提示作用，IHP标准、Deauville和△SUVmax对PFS预测优于IPI评分和Ann Arbor分期。多因素Cox回归分析显示，在Ann Arbor分期、IPI评分校正后，IHP标准、Deauville 5分法和△SUVmax仍对淋巴瘤有预后分析价值，IHP标准阳性、Deauville评分≥4分和△SUVmax<56.95%均可作为判断预后的独立危险因子(表3)。

图3 三种PET/CT图像分析方法PFS生存分析曲线Figure 3 PFS survival curves of three PET/CT image analysis methodsNote：A.The curves of PFS(χ2= 8.722，P=0.003)for patients with IHP standard；B.The curves of PFS(χ2=12.751，P<0.0001)for patients with deauville(5-porint scoring and 5-PS)；C.The curves of PFS(χ2= 17.334，P<0.0001)for patients with △SUVmax.

表3 Cox比例风险回归模型分析Table 3 Analysis of Cox proportional hazards regression model

3 讨论

淋巴瘤是一组发生在淋巴结或其他淋巴组织外的免疫系统恶性肿瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，其生物学特性、临床表现及预后等方面具有很大异质性。HL和DLBCL是典型的18F-FDG高亲和性淋巴瘤，所以绝大多数肿瘤病灶PET/CT表现为18F-FDG高摄取[13-14]。对化疗敏感的病灶在化疗早期即可出现代谢活性减低或停止，相应病灶PET/CT表现为18F-FDG摄取降低或无摄取。研究表明，治疗早中期PET/CT显像较全程化疗结束后的疗效评价具有更好的实效性，可尽早发现对该化疗方案不敏感的患者，及时调整治疗方案。治疗早中期PET/CT显像对于改善恶性淋巴瘤患者的预后具有重要价值，可有效避免不必要的治疗，减少远期毒性或第二次原发肿瘤的发生。

目前临床上所采用的淋巴瘤疗效评估标准是2007年出版的IHP标准，该标准是基于PET评价，适用于以治愈为目的的淋巴瘤，尤其是HL和DLBCL。近年来，IHP标准已广泛应用于淋巴瘤疗效评估的临床实践中。大量研究证实了IHP标准指导下的18F-FDG PET/CT在HL和DLBCL淋巴瘤的一线化疗、补救化疗或高剂量治疗后疗效评估中的价值。在Cashen等[15]和Le Roux等[16]的研究中通过IHP标准对DLBCL和HL患者进行疗效评估，获得的PPV和NPV值与本研究结果基本一致。另外，现有研究均指出：以IHP标准对恶性淋巴瘤治疗早中期PET/CT图像进行解读时，存在不同观察者之间图像判断结果一致性过低、假阳性率过高等无法避免的问题，本研究IHP标准阳性组中，13/27例患者在最终治疗结束后长期保持在无病生存状态，假阳性率高达48%。

鉴于IHP标准存在的不足，国际工作组于2009年进一步提出了对治疗早中期、治疗结束后疗效评估PET/CT图像分析新标准-Deauville 5分法，并迅速得到普遍认可，尤其在化疗早期、早中期PET/CT疗效评估中的应用。研究证实，以Deauville 5分法对HL、DLBCL患者PET/CT图像分析时，不同观察者之间具有很好的一致性。本研究中Deauville评分≥4分组和Deauville评分<4分组的2年无病生存率分别为44.1%和88.9%，与Csasnovas等[17]的研究结果相似(56%vs. 83%)。研究证实，与IHP标准法相比，Deauville 5分法具有简便、重复性好，不同观察者间一致性高等优势，但Deauville 5分法的阳性预测值仍不理想，且并不推荐仅依靠Deauville 5分法结果来调整患者治疗方案，需结合临床综合分析。

半定量分析被认为是较视觉分析更客观的方法。在现有的半定量指标研究中，研究者分别以SUVmax=2.3，2.5和4.1为临界值，对淋巴瘤治疗后的图像进行单一时间点的治疗评估和预后分析[18-19]，该方法的弊端是：评估结果仅代表治疗后单一时间点的肿瘤状态，并不能反映肿瘤对治疗反应的动态变化过程。本研究中综合分析治疗前、后肿瘤代谢信息，通过△SUVmax能更好地反映肿瘤治疗前后的代谢变化和对治疗方案的敏感性。类似研究报道的△SUVmax最佳临界值分别为65.7%、72.9%等[17，19-20]，相比之下本研究所得的△SUVmax临界值稍低(56.95%)，可能与不同研究中入选病例、淋巴瘤亚型、病人检查时给予FDG剂量等不同以及扫描条件不一致有关[21-22]。

Cox回归单因素分析结果显示，IHP标准、Deauville 5分法和△SUVmax对于PFS的预测均优于Ann Arbor分期、IPI评分，其中△SUVmax较其它两种方法更有优势。Cox回归多因素分析结果显示，经过Ann Arbor分期、IPI评分校正后，IHP标准视觉法、Deauville 5分法和△SUVmax仍是判断预后的独立危险因素，并且Deauville 5分法优于IHP标准和△SUVmax。IHP标准阴性组的患者中，12.5%于2年内出现疾病进展或复发；Deauville评分≥4分的患者中，11.1%于2年内出现疾病进展或复发；而在所有△SUVmax<56.95%的患者中，仅7.4%于2年内出现疾病进展或复发。由此可见，△SUVmax半定量法在疗效评估及预后预测方面均优于IHP标准和Deauville 5分法，且SUVmax的变化能动态反映肿瘤的代谢情况，进一步降低了假阳性率。当然，△SUVmax半定量法仍有受限的地方，比如必须有治疗前PET/CT基础检查，并且对PET/CT检查标准化要求更高，包括血糖水平、显像剂注射剂量、注射后采集时间点等。

综上所述，IHP标准、Deauville 5分法和△SUVmax三种不同评价方法在恶性淋巴瘤治疗早中期18F-FDG PET/CT疗效评估和预后预测方面有较好的临床价值，其中△SUVmax半定量法优于IHP标准、Deauville 5分法。通过对化疗早中期18F-FDG PET/CT分析，对于PET/CT提示进展患者，建议进一步活检确认并及时调整治疗方案，提高患者的预后；对于PET/CT提示稳定或部分缓解患者建议暂不更改治疗方案，但应密切监测以期尽早发现残留病灶或微小复发病灶。