都小晗，吴风莲，王 映，李梦华，孟园园，路太英

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

卵巢癌是发病率居第2位的生殖系统肿瘤，其死亡率在妇科肿瘤中居首位，由于卵巢特殊的解剖位置，早期症状并不明显，大多数卵巢癌就诊时已是临床晚期[1]。化疗是晚期卵巢癌的主要治疗方法之一,但效果并不理想，如何提高化疗疗效并降低不良反应是临床工作的一大难题。近年来，热疗已成为继手术、化疗、放疗之后的一种重要的肿瘤治疗方法，热疗可直接诱导肿瘤细胞的细胞毒性，成为化学增敏剂和辐射增敏剂，与放、化疗协同作用提高疗效。本研究通过对比分析热疗联合紫杉醇+顺铂化疗与单纯紫杉醇+顺铂化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及不良反应，为临床上晚期卵巢癌的个体化治疗方案确定提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2016年6月至2019年5月郑州大学第一附属医院收治的晚期卵巢癌患者85例，均经组织病理学证实为卵巢癌，ECOG评分≤2分，且有影像学可评价病灶。按治疗方法不同分为观察组、对照组，观察组41例行热疗联合紫杉醇+顺铂化疗，对照组44例行紫杉醇+顺铂化疗。观察组：年龄33～69(53.24±9.455)岁；浆液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，子宫内膜样癌4例，透明细胞癌2例。对照组：33～70(52.25±9.033)岁；浆液性囊腺癌30例，黏液性囊腺癌7例，子宫内膜样癌5例，透明细胞癌2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法紫杉醇+顺铂化疗：紫杉醇(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20057065)175 mg·m-2，静脉滴注，d1,8；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)75 mg·m-2，静脉滴注，d2～4；21 d为1周期。使用紫杉醇前预处理：给药前12 h及6 h应用地塞米松20 mg口服，用药前30 min肌注苯海拉明40 mg，静脉滴注西咪替丁300 mg。化疗前后给予5-HT3受体拮抗剂预防呕吐反应，在静脉滴注过程中密切监测生命体征变化，预防严重过敏反应。

热疗:采用NRL-004型内生场肿瘤热疗系统(吉林迈达医疗器械有限公司)对原发病灶行局部加热，患者采取仰卧位。上、下电极或左、右电极板，置于病变部位相对两侧。采用热电偶精确测温,计算机实时计算功率温度，精确度为0.1 ℃，温度设置为42.5～43.5 ℃，持续时间为60 min。热疗期间注意患者的主诉,保证患者治疗的安全性。热疗在化疗后1 h或腹腔内注射化疗药物后进行热疗。每周期3次，2次间隔时间>48 h。

腹腔内注射化疗：在B超引导下进行腹腔穿刺和中心静脉导管置管，注射化疗药物前尽量排空腹腔积液，观察组在热疗室予以10 mg地塞米松后立即将生理盐水50 mL和顺铂注射到腹腔，对照组腹腔内注药在病房，协助患者变换体位，使药物分布均匀。每2周期后进行1次疗效评估，共6周期。

1.3 观察指标近期疗效根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。根据WHO相关恶性腹腔积液评价标准评价腹腔积液。疾病无进展生存期是指从治疗开始到疾病进展或因其他疾病导致患者死亡的时间。不良反应根据WHO抗肿瘤药物反应分度标准评价。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较2组所有85例患者均可进行疗效评估。观察组CR 0例、PR 19例、SD 13例、PD 9例，有效率为46.3%，疾病控制率为78.0%；对照组CR 0例、PR 11例、SD 14例、PD 19例，有效率和疾病控制率分别为25.0%和56.8%。2组有效率和疾病控制率比较差异均有统计学意义(χ2=4.233，P=0.040；χ2=4.331，P=0.037)。

2.2 2组疾病无进展生存期比较观察组中位疾病无进展生存期为396 d(95%CI:288.665～503.335 d),对照组为281 d(95%CI:225.323～336.677 d),差异有统计学意义(χ2=4.974，P=0.026)。见图1。

图1 2组患者疾病无进展生存曲线比较

2.3 2组腹腔积液控制效果比较2组患者在治疗后均可进行腹腔积液控制效果评估。观察组CR 7例，PR 6例，SD 2例，PD 1例，腹腔积液疾病控制率为81.3%。对照组CR 3例，PR 5例，SD 7例，PD 2例，腹腔积液疾病控制率为47.0%。2组腹腔积液疾病控制率比较差异有统计学意义(χ2=4.164，P=0.041)。

2.4 2组不良反应比较2组常见的不良反应为恶心呕吐、血液毒性、神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤及脂肪硬结，以Ⅰ、Ⅱ级多见，经处理可以好转或耐受。1例患者热疗后发现脂肪硬结，可自行消退。2组恶心呕吐、乏力发生率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组不良反应比较 n(%)

3 讨论

热疗是治疗晚期恶性肿瘤的一种重要方法，已有报道其通过与放、化疗协同作用提高宫颈癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、软组织肉瘤等肿瘤的治疗效果[2-7]。其机制可能是：热疗可以破坏肿瘤组织的细胞外基质，打破肿瘤微环境，使化疗药物紧密接触肿瘤细胞[8]。同时，热疗促进血管扩张，加快血液循环，提高局部化疗药物浓度。研究[9]表明，热疗还可以增强化疗药物的跨膜转运，增加肿瘤细胞内化疗药物浓度，这些均可提高化疗药物的利用率。此外，热疗还可以抑制DNA修复，使肿瘤细胞对DNA损伤剂更敏感，如顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺等[10-11]。高温也可以直接杀伤肿瘤细胞，并在其周围引起炎症反应，诱导热休克蛋白，增强免疫监视功能，提高抗肿瘤能力[12]。

本研究中，将热疗联合化疗与单独化疗相比较，观察热疗联合化疗对晚期卵巢癌患者的临床疗效及安全性，结果表明，观察组有效率、疾病控制率以及腹腔积液疾病控制率均高于对照组，观察组中位疾病无进展生存期长于对照组，观察组恶心呕吐、乏力的发生率均低于对照组。本研究结果提示热疗联合化疗治疗晚期卵巢癌患者近期疗效值得肯定，不良反应轻，优于单纯化疗。

热疗联合化疗治疗晚期卵巢癌患者具有较好疗效[13]。最近一项关于多西紫杉醇+顺铂联合热疗治疗晚期卵巢癌的研究结果显示，观察组和对照组的有效率分别为87.5%、62.5%，疾病控制率分别为94.6%、80.3%[14]，本研究结果与之相符。Coccolini等[15]的研究也证实了这一点。这可能是因为热疗联合化疗诱导细胞毒性增强，抑制DNA损伤修复，而且能通过减少多重耐药P糖蛋白的表达，延缓肿瘤细胞发生耐药，从而提高疗效[16]。van Driel等[17]的一项Ⅲ期多中心随机临床试验研究了热疗联合紫杉醇+卡铂治疗晚期卵巢癌的疗效，试验组与对照组的中位疾病无进展生存期分别为14.2个月与10.7个月(P=0.003)，结果证实了热疗联合化疗相比单独化疗可显著增强疗效及改善生存。一项多中心前瞻性研究观察了紫杉醇+顺铂联合热疗治疗晚期卵巢癌，结果显示，中位疾病无进展生存期为12.46个月[15]。本研究中观察组中位疾病无进展生存期长于对照组，与以往研究类似。

晚期卵巢癌患者经常出现恶性腹腔积液，伴腹胀、消化不良及双下肢水肿，生活质量严重下降，本研究中，观察组腹腔积液疾病控制率优于对照组。热疗与化疗相结合，诱导热休克蛋白，激活免疫，促进肿瘤细胞凋亡与坏死，进而减少恶性腹腔积液的产生[18]。

本研究最常见的不良反应为恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、贫血、乏力、肝功能损伤、肾功能损伤和神经毒性，但多为Ⅰ、Ⅱ度，其中观察组恶心呕吐、乏力的发生率均低于对照组，与有关研究[14]结果一致，这可能是因为热疗可以加快血液循环，促进新陈代谢，减少化疗药物累积量，从而降低不良反应。

热疗采用内生场热疗机，应用非接触疗法将组织加热到42.5～43.5 ℃，可以杀死肿瘤细胞，而不损害正常组织，可操作性强。观察组有1例患者在热疗后出现脂肪硬结，可自行消退。热疗的安全性可控，一般不会引起严重不良反应。

综上所述，热疗联合化疗治疗晚期卵巢癌有一定疗效，可延长疾病无进展生存期，改善生活质量，具有较高安全性，不良反应可控，可以成为晚期卵巢癌患者可选择的综合治疗方式。