李晓军,陶丽梅,朱占弟,聂元华,陈敏学,王 琛*

(兰州大学第二医院a.普外科四病区;b.妇产科,中国甘肃兰州730030)

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是调节各种细胞过程的重要激酶,可分为细胞周期相关的CDKs(如CDK1/2/4/6)及转录相关的CDKs(如CDK7/8/9/11/12/13)。细胞周期相关的CDKs主要通过调控机体细胞周期中各个时期的进展,直接影响细胞的增殖;转录相关的CDKs主要通过磷酸化C末端域的RNA结合蛋白1(RNA binding protein 1,Rbp1),调节基因转录(表1)。Rbp1是RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ,RNA polⅡ)的最大亚基,也是主要的转录调控因子。由于肿瘤细胞中广泛存在CDK失控及Rbp1等转录调控因子的异常转录,因此Rbp1很有可能成为新的肿瘤治疗靶点[1～2]。

CDK12是一种转录相关的CDK,可使RNA聚合酶Ⅱ碳端氨基酸(carboxy terminal domain of RNA polymerase Ⅱ,RNA pol II CTD)磷酸化,这对于DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)、mRNA剪接以及细胞增殖和分化至关重要[9]。研究表明,在多种恶性肿瘤(特别是乳腺癌)中广泛存在CDK12的基因突变和过表达,抑制肿瘤中CDK12的表达,将有助于人们对CDK12具体生理功能的了解[10]。目前,CDK12抑制剂的相关研究日益受到人们关注,此类抑制剂作为部分肿瘤靶向药物治疗的前景广阔[10～11]。本文初步探讨了当前CDK12在正常细胞及某些肿瘤细胞发生、发展中的作用,这可能为存在CDK12表达异常的肿瘤的靶向药物研究提供帮助。

表1 转录相关CDKs的比较Table 1 The comparison of transcription-related CDKs

1 CDK12简介

2001年,Ko等[12]通过对HeLa细胞cDNA的研究发现了一种新的转录相关激酶,并将其命名为CrkRS(Cdc2-related kinase with an arginine/serinerich domain)。CrkRS由1 490个氨基酸组成,具有一个激酶结构域和脯氨酸、丝氨酸富集区,属于典型的RS蛋白(arginine/serine-rich proteins,RS proteins)家族反式作用因子[12]。2006 年,Chen 等[13]研究发现CDK12主要结合细胞周期蛋白L1和L2,而细胞周期蛋白L1和L2位于剪接因子区,C端含精氨酸和丝氨酸富集的结构域,故CrkRS被重新命名为CDK12。……