张天一,徐 苗,丁 欢,田菲菲

(西南交通大学生命科学与工程学院,中国四川成都610031)

宫颈癌是全球高发病率和高致死率的妇科恶性肿瘤,严重影响女性的身心健康和生活质量[1]。高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,hrHPV)的持续感染是导致宫颈上皮细胞癌变的主要因素[2～4],其中HPV16和HPV18是引起宫颈癌的最常见的两种亚型,在宫颈癌和宫颈上皮瘤样病变中的检出率达到70%,分别引起宫颈腺癌和宫颈鳞癌[5～6]。此外,研究表明HPV感染也与肛门癌、阴茎癌和口腔癌等癌症的发生密切相关[7～10]。目前,市场上已有3种针对特定亚型HPV的预防性HPV疫苗[11～12],但这些疫苗较为昂贵,在发展中国家尚未普及[13～14]。而且,现阶段对已感染HPV的患者仍缺乏有效的治疗方法,每年有约27万人死于宫颈癌,五年的存活率仍维持在60%左右[7,15]。小分子药物因具有较好的空间分散性、良好的药物代谢动力学性质和非免疫原性,与传统细胞毒性药物不同,成为治疗宫颈癌的先导化合物的研究热点[16]。

高危型乳头瘤病毒的早期蛋白E6和E7可改变细胞内信号通路,破坏细胞周期调节的检查点,帮助病毒及其宿主细胞逃避免疫反应,因而在HPV的致癌特性中起关键作用[17～18]。hrHPV E6最显著的特性之一是与泛素连接蛋白E6AP、细胞周期调控蛋白p53形成三元复合物,并通过泛素化降解途径诱导p53的降解,阻止细胞凋亡,允许受损DNA的复制和变异的积累,这是hrHPV感染促使细胞癌变的重要因素[19～22]。通过模拟E6AP的LxxLL基序,一种被命名为pep11**的结合肽和小分子化合物木犀草素及其衍生物被发现能够特异性结合E6,竞争性抑制E6AP与E6的结合,从而增加HPV16阳性细胞的p53蛋白水平并引起细胞凋亡,表明E6的LxxLL结合区具有作为药物靶点的可行性[23～24]。……