脊髓室管膜瘤常见于年龄35 岁以上的成人，根据美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”（SEER）1976～2006年的数据，儿童脊髓室管膜瘤患者发病率为0.06～0.11 例/10 万人［1］。与成人相比，儿童脊髓室管膜瘤在临床表现、病理特点、治疗方法、预后等方面均有其自身的特点。而且相同的组织学类型，室管膜瘤在椎管内呈现出不同于颅内的临床特点。但是由于儿童脊髓室管膜瘤发病率低，缺乏大宗病例报道，目前对其临床特点、治疗方案以及疗效认识尚不足。本研究总结2011年1月至2018年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的11 例儿童脊髓室管膜瘤放疗患者，对其临床特点和治疗转归进行回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2011年1月至2018年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院术后病理证实的儿童脊髓室管膜瘤患者11例。纳入标准：1）病理证实为室管膜瘤；2）原发脊髓的室管膜瘤；3）年龄≤18 岁；4）心肺功能正常；5）无其他合并肿瘤；6）KPS 评分≥30 分。2011年1月至2016年5月患儿的病理分级执行世界卫生组织（WHO）（2007年）中枢神经系统肿瘤分类标准，2016年6月以后执行WHO（2016年）中枢神经系统肿瘤分类标准。

1.2 方法

1.2.1 放疗方法 8 例患儿行病灶局部放疗，2 例行全中枢放疗，1例全中枢放疗后局部瘤床补量。局部放疗采用热塑头膜固定，Philips Brilliance BigBore16排大孔径CT 定位扫描，采用美国瓦里安公司生产的医用直线加速器，放射源为高能6MV-X 线。采用三维适形或调强放射治疗技术，1.8 Gy/次，5次/周，放射总剂量为36.0～55.8 Gy，平均剂量45.0 Gy。全中枢放疗患儿取俯卧位，额颏枕和体板固定。全脑放射采用6MV-X线，两侧平行对穿野等中心技术；全脊髓放疗根据脊髓深度选择9～12 MeV电子线垂直照射，照射野上界接全脑照射野下界，照射野下界为骶4下缘水平。全中枢放疗采用常规分割，5 次/周，1.7～1.8 Gy/次，放疗剂量均为36.0 Gy。

放疗范围依据手术前后影像学MRI 表现、术中所见、切除程度及病理诊断。GTV 为术前肿瘤侵犯的解剖区域和术后MRI 信号异常区域，临床靶区（CTV）为GTV 外扩10～20 mm 安全边界。PTV 为CTV 外扩5 mm，95%PTV 等剂量线覆盖的靶体积设定为处方参考剂量线。

1.2.2 随访 患儿放疗后每3个月（2年以内）或6个月（2～5年）规律性行全脊髓±头颅MRI 平扫加增强扫描，以随访评价。采用门诊随访及电话随访，随访时间从手术之日开始计算，随访截止日期为2019年9月，随访率100%，中位随访时间59个月。

1.2.3 疗效观察指标 观察患儿3、5、8年的疾病无进展时间、总生存时间及复发部位、复发后治疗等情况。疾病无进展时间定义为初始手术之日至随访期间出现疾病复发或转移的时间，总生存时间定义为初始手术至死亡的时间。不良反应按CTC 4.0 不良反应评价标准进行评价。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。应用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线，Fisher精确概率法检验组间差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

本研究对象共11 例患儿，其中男性8 例（72.7%），女性3例（27.3%）；年龄4～18岁，中位发病年龄16岁（表1）。

按照WHO 病理分级标准，室管膜瘤Ⅰ级5 例（45.5%），Ⅱ级3例（27.3%），Ⅲ级3例（27.3%）。肿瘤位于颈髓1 例（9.1%），胸髓7 例（63.6%），腰骶髓3 例（27.3%）。

表1 儿童脊髓室管膜瘤临床特点及治疗分析

按照室管膜瘤的手术切除程度，分为全切术（术后48 h内MRI 复查结果提示FLAIR 序列中异常信号完全切除）和次全切除术（术后48 h内MRI复查结果提示FLAIR 序列中尚存残留病灶）两组；4 例采用全切术（36.4%），7 例采用次全切除术（63.6%）。6 例患儿初次手术后行辅助放疗（54.5%），5 例术后复发行挽救性放疗（45.5%），其中1 例患儿于术后1 个月发现原位复发及全中枢播散，故行挽救性放疗。放疗剂量为36.0～55.8 Gy，5 次/周，1.7～1.8 Gy/次，平均剂量45.0 Gy。3例全中枢放疗采用常规分割，剂量均为36.0 Gy。根据患儿及家属意愿行放疗同步替莫唑胺（TMZ）化疗及放疗后辅助替莫唑胺化疗。4 例患儿放疗同步替莫唑胺化疗（36.4%），2例放疗结束后1个月继续替莫唑胺单药化疗（18.2%）。

患儿放疗期间的不良反应主要是骨髓抑制，白细胞、血小板、血红蛋白降低发生率分别为72.7%（8/11）、36.4%（4/11）、18.2%（2/11），其中Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率分别为9%（1/11）、0（0/11）、0（0/11）。白细胞降低患儿给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗，血小板降低患儿给予重组人白细胞介素11治疗，经对症处理后均好转。非血液学不良反应主要为乏力、恶心呕吐、照射野内放射性皮炎，均为轻度。其中乏力的发生率最高，为63.6%（7/11）；恶心呕吐发生率为36.4%（4/11），经止吐治疗后好转；放射性皮炎的发生率为18.2%（2/11），经外用药膏治疗后好转。全组在随访期间未发现放射性脊髓炎、脊柱畸形和放射诱发恶性肿瘤的患儿。

本研究病例初次手术后复发时间1～39个月，平均27.5个月，4例为原位复发，2例原位复发并中枢播散，1 例发生中枢内远处播散。2 例放疗后1、3年发生原位复发，再次行手术切除。1例间变性室管膜瘤全切术后患儿因二便失禁、右下肢力弱等术后并发症，为避免加重神经毒性未行辅助放疗。1年后复发，再次手术全切后行放疗。全组患儿放疗过程中未发生严重不良反应。1例患儿因肿瘤进展死亡。

2.2 无进展生存及总生存情况

本研究病例3、5、8年无进展生存率（progression free survival，PFS）分别为42.4%、28.3%、28.3%，3、5、8年总生存率（overall survival，OS）分别为100%、87.5%、87.5%（图1，2）。进一步分层分析结果显示，术后辅助放疗组3、5、8年PFS为83.3%、55.6%、55.6%，术后未行辅助放疗组3、5、8年PFS为0，两两比较差异具有统计学意义（P=0.010）。其他分层分析结果见表2。

2.3 影响因素分析

Fisher精确概率法分析年龄、性别、手术方式、病理级别、术后放疗、化疗、放疗剂量与预后的关系（表3）。分析结果显示，性别、年龄、手术切除程度、病理级别、术后放疗、化疗、放疗剂量对PFS、OS的影响差异无统计学意义。但是术后放疗显示出影响无进展生存率的趋势（P=0.061）。

图1 儿童脊髓室管膜瘤PFS生存曲线

图2 儿童脊髓室管膜瘤OS生存曲线

表2 儿童脊髓室管膜瘤PFS和OS分层分析

表3 儿童脊髓室管膜瘤预后相关因素

3 讨论

室管膜瘤属于胶质瘤，主要发生在脑室系统和脊髓中央管的室管膜细胞及胶质上皮细胞，较少发生于中枢神经系统以外。儿童脊髓肿瘤发病率最高的是星形细胞瘤，与颅内室管膜瘤相比，脊髓来源的室管膜瘤占儿童室管膜瘤总发病率的13%。儿童脊髓室管膜瘤好发于男性（56.9%），发病年龄多见于10～14 岁，有别于颅内室管膜瘤多发于5～8 岁［2］。本研究11 例患儿中，男性8 例（72.7%），年龄4～18岁，中位发病年龄16岁，与既往报道一致。

脊髓室管膜瘤生长缓慢，早期症状不典型，儿童患者的症状容易被忽视，首发症状多为肿瘤部位的疼痛，肢体活动障碍、麻木，脊髓圆锥部位的肿瘤可以出现直肠膀胱功能障碍，如尿潴留、尿失禁、便秘等［3］。本研究病例病程为2个月至3年，平均病程9.4个月，多以肿瘤部位疼痛、肢体活动障碍发病，1例腰骶部室管膜瘤患儿出现尿潴留。

脊髓室管膜瘤的预后优于同样位于脊髓的星形细胞瘤，也有研究［4-5］提出脊髓部位的儿童室管膜瘤预后优于颅内同类，但是影响预后的因素尚无定论，目前手术切除程度是公认的预后影响因素，遵循在保留神经功能完整的前提下尽可能全切肿瘤的原则。儿童脊髓室管膜瘤恶性程度较低，一般不呈浸润性生长，多边界清楚，手术全切的可能性较高，且随着神经外科显微技术及神经影像学的发展，手术操作的准确性得到了极大提高。室管膜瘤宜早诊早治，手术越早，肿瘤损伤的脊髓神经功能越小。近十几年的病例分析结果证实，肿瘤的全切比例越高，复发的可能性越小，患者的生存时间越长［6］。Ahmed等［7］报道儿童脊髓室管膜瘤手术全切患者10年OS为94%，而行次全切除术患儿10年OS 为61%。本研究中4例脊髓室管膜瘤患儿达到完整切除，占患儿总数的36.4%，与既往报道相似［7-8］，5年PFS为38.1%，5年OS为100.0%，7例部分切除患儿的5年PFS为25.0%，5年OS 为80.0%，完整切除组的PFS 和OS 均优于部分切除组，但是Fisher精确检验分析两组患者预后差异并无统计学差异，考虑与样本量小、随访时间相对较短有关。

2007年WHO将室管膜瘤分为3级：Ⅰ级，黏液乳头型室管膜瘤或室管膜下瘤；Ⅱ级，室管膜瘤，除了经典室管膜瘤，还包括乳头型室管膜瘤、透明细胞型室管膜瘤、伸展细胞型室管膜瘤3个变体；Ⅲ级，间变性室管膜瘤［9］。2016年WHO更新中枢神经系统肿瘤分类，室管膜瘤增加了REAL融合基因阳性的室管膜瘤，预后差，脊髓鲜见此基因改变的室管膜瘤报道［10］。近年研究多倾向认为低级别室管膜瘤患者预后优于间变性室管膜瘤患者［11］。本组研究对象中，WHOⅠ级、Ⅱ～Ⅲ级室管膜瘤患儿的5年OS 分别为100.0%和80.0%，低级别患儿生存时间较长，但是差异无统计学意义，可能与组织学分级标准不够清晰、样本量小等有关。

成人脊髓肿瘤多发生在颈段和颈胸段，胸腰段和腰段相对少见。儿童脊髓室管膜瘤则多见于胸腰段，本研究中胸段室管膜瘤占63.6%，与既往报道相符［8］。脊髓不同节段的室管膜瘤表现不同的临床特点和生物学行为。有研究［12］通过检索PubMed 数据库，分析58例WHOⅡ～Ⅲ级儿童脊髓室管膜瘤患者的预后，发现胸腰段、圆锥部位的肿瘤手术全切率低于颈段、颈胸段（48.3%和75.9%），颈段、颈胸段肿瘤复发频率较少，无进展生存时间较长，长期生存率优于胸腰段、圆锥部位的室管膜瘤（P=0.048）。本研究7例术后复发患儿，肿瘤部位均位于胸8椎体以下，与报道相符。

WHOⅠ级的黏液乳头型室管膜瘤发病率较低，多发生在脊髓的圆锥、马尾、终丝部位，全切术后大部分预后较好，但此部位肿瘤的手术全切率较低，因为与周围组织黏连紧密，手术切除过多容易造成严重的神经功能缺失，因此较易局部进展或复发，复发率高达41%［13］。Bagley等［14］分析10年间收治的52例黏液乳头型室管膜瘤患者资料，发现儿童患者的局部复发和中枢播散概率高达64%，相比成人患者32%的复发、播散概率，儿童脊髓黏液乳头型室管膜瘤侵袭性更强。

当室管膜瘤侵犯至脊髓或神经根，手术难以全切，间变型室管膜瘤患者通常需要术后放疗。术后辅助放疗明显提高室管膜瘤患者的局部控制率，是重要的辅助治疗手段。一项WHOⅡ～Ⅲ级脊髓室管膜瘤患者的研究，80 例接受次全切除术的脊髓室管膜瘤患者，有47例接受术后辅助放疗，其中位生存时间为96个月，5年PFS为65.3%；而单纯接受次全切除术患者的中位生存时间为48个月，5年PFS为45.1%，可见术后放疗显著延长次全切除术患者的无进展生存时间，但是二者5年OS的差异无统计学意义，可能与脊髓室管膜瘤总体预后较好有关［15］。有研究［16］报道16例儿童脊髓黏液乳头型室管膜瘤患儿，7例接受术后45.0～54.0 Gy 的放疗，5年PFS 为100%，而单独手术患者的5年PFS 为62.5%，可见术后放疗可以提高局部控制率。

本研究中首次术后行辅助放疗的6 例患儿中，2例发生原位复发，其放疗剂量由于受到正常脊髓组织的限制，不高于45.0 Gy。而未行术后辅助放疗的5例患儿，均发生原位复发或伴播散。术后辅助放疗组的5年PFS为55.6%，未行辅助放疗组的5年PFS为0，两组差异具有统计学意义（P=0.010），术后及时辅助放疗有利于局部控制。两组5年OS分别为100%、75.0%，但是差异无统计学意义（P=0.317），与文献报道一致。

局部放疗对室管膜瘤的控制有效，脊髓播散的风险较低。建议放疗前行脊髓MRI 或脑脊液检查，未发生播散的患者仅行肿瘤局部照射，否则行全脑全脊髓放疗。WHO Ⅲ级室管膜瘤患者不论手术切除程度，推荐术后给予45.0～54.0 Gy的放疗，单次剂量1.8～2.0 Gy；未完全切除的低级别脊髓室管膜瘤患者，推荐术后给予45.0～54.0 Gy 的放疗。播散患者行全脑全脊髓放疗，剂量为36.0 Gy，脊髓局部病灶可加量至45.0～54.0 Gy，脊髓圆锥以下的患者可以接受＞50.4 Gy较高剂量的照射［17］。

有关最佳放疗剂量和放疗时机的选择，尚存争议。考虑到放疗对生长发育的远期不良作用，以往对于年龄＜3岁的脊髓室管膜瘤患儿，推荐先行化疗，待患儿年龄≥3岁，再行延迟放疗。但近年来，多推荐低龄患儿（年龄＜3 岁）术后尽早放疗的趋势。有报道［18］手术放疗间隔时间＜150 d 的儿童室管膜瘤患者有利于获得较好的PFS 和OS（P=0.014 和P=0.049）。一项前瞻性Ⅱ期临床试验［19］证明，年龄＜3 岁的室管膜瘤术后放疗患儿，放疗开始时智力出现下降，但是2年后逐渐恢复，与年龄＞3 岁的放疗患儿相比，智力无明显差异。关于放疗剂量，Gilbert 等［20］研究指出，放疗剂量＞50 Gy 提高室管膜瘤患者的局部控制率，但是颈胸段肿瘤由于受到正常脊髓耐受性的限制，局部剂量一般控制在45.0 Gy 以内。本组研究对象中，放疗剂量＞45.0 Gy组5年PFS为100%，放疗剂量≤45.0 Gy 组5年PFS为16.7%，较高剂量放疗明显提高局部控制率，但是两组差异无统计学意义（P=0.15），考虑与样本量少有关。

尽管有大量研究，化疗在室管膜瘤中的疗效尚存争议。本研究中，辅助化疗组的5年PFS为100%，未化疗组5年PFS 为13.9%，术后辅助化疗明显提高局部控制率，但是差异无统计学意义（P=0.097）。放疗同步化疗、放疗后辅助化疗均未提高局部控制率，亦未提高OS，但本研究病例样本量少，较难获得有统计学意义的结果。目前，化疗主要用于年幼（＜3 岁）不宜行术后放疗者，复发患者及放疗的增敏治疗，常用药物为替莫唑胺、长春新碱、环磷酰胺、铂类、依托泊苷以及大剂量甲氨蝶呤等。

本研究11 例患儿中，7 例发生术后原位复发和（或）播散，总体复发率达63.6%，但是患儿经过二次手术切除、放疗等多种治疗手段，5年OS 仍能达到87.5%，仅1 例患儿死于疾病进展，与文献报道相似。儿童脊髓室管膜瘤具有侵袭性，但是致死率较低，患儿经过多程治疗后大部分仍可以获得较长的生存期［21］。手术切除程度是影响儿童脊髓室管膜瘤预后最重要的因素，对于肿瘤残存或间变性室管瘤患儿，术后放射治疗可有效提高局部控制率。