翁映虹 盛正和 樊兰艳 闵艳 黄坚红 黄德弘

1广州中医药大学附属广州中医院（广州510130）；2柳州市人民医院（广西柳州545006）

原发性干燥综合征（primary Sjögren′s syn⁃drome，pSS）是一种以侵犯外分泌腺为特征的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干为典型表现，易累及神经、呼吸等多个系统［1］，其中极易累及周围神经中的小纤维神经。小纤维神经病（small fiber neuropathy，SFN）是一种累及薄髓Aδ 纤维和（或）无髓C 类纤维为主，大纤维不受累或很少受累的周围神经病［2］。以疼痛、感觉异常、麻木、发冷感、发紧、出汗异常、性功能障碍等为主要症状。我国pSS 患病率约为290～770 人/10 万人［1］，女性多见。pSS 合并SFN 发病率较高［3］，约占pSS 患者的40%［4］。但由于其临床体征少，神经系统查体及常规辅助检查基本正常而易被忽视，延误治疗时机导致残疾，严重影响生存质量，给家庭及社会造成巨大损失。近年来随着电生理及神经病理发展，该病成为研究热点。

pSS 的发病机制尚不明确。有学者［5］认为与缺血及血管炎有关；或认为与炎症因子、体液免疫选择性介导与背根神经节小感觉神经元反应的特异性抗体有关；新检测到的抗M3R 抗体被认为是pSS 自主神经功能紊乱的原因之一［6］。

国内外pSS 诊断沿用2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准［7］。SFN 尚无统一诊断标准，皮肤神经活检检测表皮层神经纤维密度（intra⁃epider⁃mal nerve fiber density，IENFD）为目前最可靠的定量指标。但由于IENFD 检测为有创操作，所需设备先进、染色难度较大，目前我国大部分医院尚不能开展，我国也尚未建立IENFD 正常参考值［2］。故SFN 诊断主要沿用LEFAUCHEUR 等［8］拟定临床诊断标准及一些特殊辅助检查，如交感神经皮肤反应（skin sympathetic response，SSR）。

西医目前无根治方法［1］，以神经痛对症治疗为主，其次pSS 的治疗，辅助营养神经治疗［9］。其大部分药物毒副作用大，易药物依赖，且不能根治。中医辨证论治在改善症状、提高生存质量上具有独特优势。本研究团队前期已研究滋阴润燥、益气活血加用温阳中药治疗pSS 合并干眼症，取得较好的临床疗效［10］。本团队在临床中发现在叶天士“络病学说”理论指导下，活血通络、滋阴润燥治疗pSS 合并SFN 疗效较好，并拟定经验方通络润燥方运用于临床，取得较好疗效。为进一步明确通络润燥方对瘀血阻络型pSS 合并SFN 的临床疗效，本团队进行了临床研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2014年1月至2018年2月柳州市人民医院收治的pSS 合并SFN 患者50 例，采用随机对照研究，将合格受试者用随机数字表法分为观察组和对照组各25 例。观察组：男1 例，女24 例，年龄18～74 岁，平均（48.32 ± 11.58）岁；对照组：男2 例，女23 例，年龄29～72 岁，平均（51.08 ± 11.478）岁；性别构成及年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组pSS 病程9～192 个月，SFN 病程0.33～48 个月；对照组pSS 病程1～348 个月，SFN 病程1～36 个月；差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

1.2 诊断标准 pSS 疾病诊断：（1）2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准［7］；（2）唇腺活检证实。SFN 疾病诊断：（1）病史及体格检查有客观感觉障碍及自主神经功能障碍；（2）符合SFN 临床诊断标准［8］；（3）SSR 异常，判断标准：潜伏期＞x ±2.5 s，或波幅低于正常值，或波形消失［11］；（4）针极肌电图、神经传导正常。中医诊断：符合pSS 瘀血阻络型诊断标准［12］。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合上述诊断标准；（2）年龄18～75 岁；（3）自愿参与并签署知情文件。排除标准：（1）继发性干燥综合征者；（2）妊娠哺乳期女性，对研究药物过敏者；（3）严重脏器损害或合并其他严重结缔组织病者；（4）有泼尼松、硫酸羟氯喹、甲钴胺使用禁忌者；（5）药物、酒精滥用史者；（6）同时参加其他临床药物试验者；（7）30 d 内用过同类药物者；（8）法律规定残疾者。

1.4 治疗方法 对照组：硫酸羟氯喹（上海上药中西制药有限公司，国家准字H19 990 263）口服，200 mg/次，每天2 次；醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药有限股份公司，国家准字H33 021 207）口服，根据病情严重程度初始剂量15～30 mg，每天1 次；随症状改善约每2 周减量1 次，每次减5 mg，视病情维持量为5～10 mg/d。甲钴胺分散片（江苏四环生物制药有限公司，国家准字H20 080 290）口服，0.5 mg/次，每天3 次。疗程12 周。

观察组：在对照组基础上予通络润燥方，组方：丹参30 g、鸡血藤30 g、当归10 g、丹皮15 g、赤芍15 g、石斛15 g、葛根15 g、生地15 g、黄芪30 g、党参15 g。采用自动煎药机（产地：韩国，型号：HL⁃10）煎煮，每日1 剂，分成200 mL/袋，共2 袋，早晚各服1 袋，疗程12 周。

1.5 观察指标 （1）欧洲抗风湿联盟干燥综合征疾病活动度指数（EULAR Sjögren′s syndrome dis⁃ease activity index，ESSDAI）。（2）中 医 证 候 积分［12］。（3）SSR。（4）临床疗效判定：参照《干燥综合征中医证候疗效评价标准》［12］评估，采用尼莫地平法，显效：疗效指数≥70%；有效：70% ＞疗效指数≥50%；改善：50% ＞疗效指数≥20%；无效：疗效指数＜20%。（5）安全性比较：治疗前后安全性检测及期间不良反应。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，检测水平为α=0.05，正态分布的计量资料以描述，进行Levene 方差齐性检验，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（QR）描述，采用秩和检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05 时，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ESSDAI、中医证候积分比较 两组治疗前ESSDAI、中医证候积分差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后差异均有统计学意义（P＜0.05，表1）。观察组ESSDAI、中医证候积分治疗前后差异均有统计学意义（Z1=-4.325，Z2=-4.377，P＜0.01）。对照组ESSDAI、中医证候积分治疗前后差异均有统计学意义（Z1＝⁃4.165，Z2＝⁃4.391，P＜0.01）。

2.2 两组治疗前后SSR 异常比较 两组治疗前SSR 异常率为100%，符合纳入标准。治疗后观察组SSR 异常率（68%）低于对照组（72%），差异有统计学意义（χ2=11.349，P＜0.05）。两组治疗后组内比较，差异均有统计学意义（P＜0.01，表2）。

2.3 临床疗效比较 观察组总有效率（92%）高于对照组（78%），差异有统计学意义（P＜0.01，表3）。

2.4 安全性检测 两组治疗前后血、尿、凝血常规、肝肾功、心电图无异常。观察组1 例患者治疗早期出现轻度腹泻，继续服药后腹泻逐渐消失，考虑可能与滋阴药有润肠作用有关。

表1 两组ESSDAI、中医证候积分、pSS 和SFN 病程比较Tab.1 Comparison of ESSDAI，TCM symptoms rating scale，pSS and SFN onset timeM（QR）

表2 两组治疗前后SSR 异常比较Tab.2 Comparison of SSR abnormality between two groups 例

表3 两组临床疗效比较Tab.3 Comparison of the clinical efficacy between two groups例

3 讨论

古代中医学中无pSS 的病名，但有类似病证描述。现代中医学者对pSS 命名较多，如“燥证”、“燥痹”、“顽燥”等。本团队认为pSS 口干、眼干、关节肌肉疼痛，以名老中医路志正教授及1989年全国中医痹证委员会拟定的“燥痹”命名为最佳，且符合SFN 多麻木、疼痛表现。通过观察pSS 合并SFN 的临床症状，研究其病因，运用清·叶天士的络病学说及“久病入络”、“久痛入络”理论，分析其病机，认为pSS 病情缠绵，久病失养，津液耗损，气血不足，在病程进展中产生血瘀，内生入络，痹阻气血运行，损伤脏腑经络，本虚标实，出现肢体麻木、疼痛感而发为本病。与韦尼等［13］研究的本病病机相似，均认为与络病、血瘀相关，但韦尼等认为毒、瘀为本病关键，而本团队认为本病基础为阴津耗损，气血亏虚，血瘀为主要病理产物。阴津耗损、气血亏虚则肌肤、五官失于濡养，故口干、眼干，气虚则血脉不畅，久而成瘀，痹阻络脉，不通则痛，不荣则麻，故肢体疼痛麻木。现代研究［14］表明pSS 有微循环障碍及高黏血症，为血瘀内生的病理表现。故本研究运用叶天士的“络以通为用”的治疗大法，在滋阴养血润燥的基础上加用活血通络之品，使气通血行，瘀去络通。方中以丹参为君药，活血化瘀、养血通络。鸡血藤活血补血、通络止痛；当归长于活血，且有化瘀不伤血，为血中之要药；丹皮、赤芍凉血活血；石斛、葛根、生地滋阴生津润燥共为臣药。黄芪大补元气，令气旺血行，瘀去路通；党参补中益气、止渴健脾、养血生津共为佐药。诸药合用，共奏活血养血通络，益气滋阴润燥之效。目前国内外尚无中药治疗该病的报道。

BIRNBAUM等［15］发现约78%的患者至少用2种对症止痛药且改善不理想。GORSON 等［16］研究3 例该病患者并认为通常难以治疗。MOROZURMI等［17］予5 例该病患者丙种球蛋白治疗，疼痛改善约73%，认为丙种球蛋白疗效较好，但改善仅可持续2～6 个月。且丙种球蛋白价格昂贵，为血液制品使用存在风险，药效持续时间短，不能根治该疾病，较难推广。目前仍在探寻更好的疗法。

本研究运用络病理论自拟通络润燥方，其副作用小、多靶点缓解症状、价格便宜。联合羟氯喹、泼尼松片、甲钴胺对pSS 合并SFN 患者进行治疗，并与羟氯喹、泼尼松片、甲钴胺作对照，运用ESSDAI、干燥综合征中医证候积分评价pSS 临床症状改善程度，SSR 评价SFN 疗效。结果显示，观察组治疗后ESSDAI、干燥综合征中医证候积分有显著改善，且优于对照组；观察组总有效率达92%，显著高于对照组；观察组治疗后SSR 明显改善，优于对照组，提示通络润燥方可改善瘀血阻络型pSS 合并SFN 患者临床症状，改善小纤维损害。

本研究仍存在以下不足：（1）由于我院尚未开展IENFD，故未能使用该检测作为诊断标准之一。（2）由于pSS 合并SFN 患者症状较隐匿，所收病例数有限，还有待进一步收集样本。望经过病例数积累及医院检测技术不断改进，有待运用IENFD 作为诊断标准之一，结合SSR 等电生理检测，进行该病大样本随机对照双盲研究。

综上所述，在羟氯喹、泼尼松、甲钴胺基础上，联合通络润燥方治疗可改善瘀血阻络型pSS 合并SFN 患者的临床症状，改善小纤维损伤程度。通络润燥方在临床运用及本课题研究中取得较好疗效，有利于患者逐渐减量激素及免疫抑制剂，以减少激素及免疫抑制剂长期使用所带来的药物不良反应，具有较广阔的临床应用前景。