李生平 周业江

西南医科大学附属医院胃肠外科（四川泸州646000）

结肠癌是世界范围内第三大恶性肿瘤，其发病率在我国位居消化道肿瘤的前列，已成为我国乃至全球恶性肿瘤患者死亡的主要因素之一［1］。既往诸多研究证实，肿瘤相关炎症反应与肿瘤的发生发展和预后密切相关，系统性炎症指标白蛋白球蛋白比值（albumin⁃to⁃globulin ratio，AGR）、白介素⁃8、C⁃反应蛋白等可用于评估预后［2⁃4］。其中AGR 是生化检查中常见的指标，因其简单易得、经济实用，可用于肿瘤患者病情监测和预后评估［5］。多篇文献提出低水平的AGR 往往提示结肠癌患者预后较差。但目前这些文献大多数研究都集中在探讨术前AGR 水平，而对于术后AGR 水平与结肠癌预后相关性却鲜见报道。本文通过回顾性研究215 例结肠癌患者临床病理资料，旨在探讨手术前后AGR水平动态变化对结肠癌预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年6月至2013年6月于西南医科大学附属医院胃肠外科收治的结肠癌手术患者215 例。男110 例，女105 例，年龄25～79 岁，平均（58.43±17.32）岁。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）初次诊断为结肠癌并行根治性切除术，术前未放化疗；（2）术后病理学证实为结肠癌；（3）一般临床资料齐全，研究指标无缺失。排除标准：（1）曾患有急慢性肝病或肾脏病史；（2）术前接受长期免疫抑制治疗、患有自身免疫性疾病或感染性疾病；（3）合并严重心肺等疾患并成为随访期间死亡的首要原因。

1.3 研究方法 收集患者术前一周内和术后第一次化疗前外周血生化检查，记录白蛋白和总蛋白数值，并计算AGR，计算公式为白蛋白/（总蛋白⁃白蛋白）。同时观察患者一般临床病理资料，包括性别、年龄、肿瘤组织学分级、侵犯深度、淋巴结转移、临床分期、术前CEA。

1.4 术后随访 随访方式采用术后门诊复查联合电话随访的方式，收集患者的生存情况及死亡时间等资料。术后2年内每3 个月随访一次，第3年起每6 个月复查一次，随访截止日期为2018年6月，在此期间死亡者取完全数据，尚存活者为删失数据。总生存时间（OS）定义为手术后第1 天至患者死亡日期或截止日期。到随访截止日期为止，215 例随访患者中50 例患者死亡。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件对数据行统计学分析。术前AGR 与术后AGR 之间相关性评估采用Pearson 相关分析。手术前后AGR与结肠癌临床病理特征关系用独立样本t检验。ROC 曲线下面积和约登指数确定术前AGR 和术后AGR 各自分组的最佳截点。采用Kaplan⁃Meier法计算5年生存率，各组间生存率比较采用Log⁃rank 检验。分析影响预后的危险因素时采用COX回归模型。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前AGR 与术后AGR 相关性 收集215 例结肠癌患者的临床病理资料。术前AGR 水平为1.39± 0.29，术后AGR 水平为1.50 ± 0.34。运用Pearson相关分析研究术前AGR 与术后AGR 相关性时，结果表明术前AGR 与术后AGR 呈低度正相关，差异有统计学意义（r=0.305，P＜0.000 1，图1）。

图1 结肠癌患者术前AGR 与术后AGR 相关性分析Fig.1 Correlation between the pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）in patients with colon cancer

2.2 术前AGR 与术后AGR 与临床病理特征之间的差异性比较 术前的AGR 表达水平在结肠癌的临床分期、淋巴结转移中具差异有统计学意义（P=0.040，P=0.022），在侵犯深度上差异具有统计学意义（P＜0.000 1），并且临床分期越晚、有淋巴结转移、侵犯深度越深的患者AGR 值越低。而术后AGR 在患者的临床病理特征之间表达差异不具有统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 术前AGR 和术后AGR 与结肠癌临床病理特征之间的相关性Tab.1 Relationships between the pre⁃and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

表1 术前AGR 和术后AGR 与结肠癌临床病理特征之间的相关性Tab.1 Relationships between the pre⁃and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

临床病理特征性别男（n=110）女（n=105）年龄（岁）＜60（n=111）≥60（n=104）侵犯深度T1⁃2（n=78）T3⁃4（n=137）分化程度低分化（n=83）中⁃高分化（n=132）淋巴结转移否（n=101）是（n=114）临床分期I～II（n=88）III～IV（n=127）术前CEA（ng/mL)＜5（n=117）≥5（n=98）术前AGR 1.38±0.30 1.41±0.27 1.38±0.28 1.41±0.30 1.49±0.26 1.34±0.29 1.35±0.28 1.42±0.29 1.44±0.28 1.35±0.29 1.46±0.26 1.35±0.30 1.36±0.27 1.43±0.30 P 值0.504 0.424＜0.000 1 0.063 0.022 0.040 0.074术后AGR 1.49±0.34 1.51±0.34 1.53±0.33 1.47±0.35 1.51±0.36 1.50±0.33 1.51±0.37 1.50±0.32 1.51±0.36 1.50±0.32 1.53±0.30 1.49±0.36 1.50±0.33 1.51±0.34 P 值0.647 0.215 0.812 0.773 0.786 0.505 0.837

2.3 术前AGR 和术后AGR 的最佳截点及分组以癌症特异性死亡为终点，术前AGR 和术后AGR评估患者生存情况的ROC 曲线见图2、3。术前AGR 的ROC 曲线下面积为0.635，当术前AGR 为1.23，Youden 指数达到最大值（0.273），此时灵敏性、特异性分别为54.0%和73.3%；故将1.23 作为术前AGR 最佳截点，将患者分为术前高AGR 组（AGR≥1.23，n=144）和术前低AGR 组（AGR＜1.23，n=71）。术后AGR 的ROC 曲线下面积为0.648，当术后AGR 为1.42，Youden 指数达到最大值（0.463），此时灵敏性、特异性分别为70%和76.4%。故将1.42 作为术后AGR 最佳截点，将患者分为术后高AGR 组（AGR≥1.42，n=140）和术后低AGR 组（AGR＜1.42，n=75）。将术前、术后AGR联合分析，按术前AGR 及术后AGR 各自最佳截点，将215 例患者进一步分为3 个组，分别为术前和术后AGR 均高组（术前AGR≥1.23 合并术后AGR≥1.42，n=90）、术前或术后AGR 高组（术前AGR≥1.23 合并术后AGR＜1.42 或术前AGR＜1.23合并术后AGR≥1.42，n=78）、术前和术后AGR 均低组（术前AGR＜1.23 合并术后AGR＜1.42，n=47）。联合分析术前AGR 和术后AGR 的曲线下面积为0.715，优于单独使用术前AGR 或术后AGR分组，见图4。

图2 术前AGR 对患者预后价值评估的ROC 曲线图Fig.2 ROC curves of preoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

图3 术后AGR 对患者预后价值评估的ROC 曲线图Fig.3 ROC curves of postoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

图4 术前⁃术后AGR 对患者预后价值评估的ROC 曲线图Fig.4 ROC curves of the combination of pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）for survival status

2.4 各分组的生存时间比较 术前高AGR 组、术前低AGR 组的术后5年生存率分别为81.3%和67.7%，行Log⁃rank 检验，差异有统计学意义（P＜0.000 1），见图5。术后高AGR 组、术后低AGR组的术后5年生存率分别为80.7%和69.3%，行Log⁃rank 检验，差异有统计学意义（P=0.047），见图6。联合分析术前AGR 和术后AGR 评估患者预后时，术前和术后AGR 均高组、术前或术后AGR高组及术前和术后AGR 均低组的术后5年生存率分别为86.7%、78.2%、55.3%，行Log⁃rank 检验，差异亦具有统计学意义（P＜0.000 1），见图7。

图5 术前高AGR 与低AGR 组患者生存曲线比较Fig.5 Comparison of survival curves between preoperative high AGR and low AGR groups

2.5 影响结肠癌患者预后的单因素、多因素分析 将可能影响结肠癌患者预后的临床病理因素行单因素回归分析，结果表明临床分期、侵犯深度、淋巴结转移、术前CEA、术前和术后低AGR 是影响患者预后的危险因素。将单因素分析有统计学价值的变量纳入多因素分析结果表明，临床分期、淋巴结转移、术前CEA、术前和术后低AGR 是影响患者预后的独立危险因素，见表2。

图6 术后高AGR 组与低AGR 组患者生存曲线比较Fig.6 Comparison of survival curves between high AGR group and low AGR group after operation

图7 术前⁃术后AGR 各亚组生存曲线比较Fig.7 Comparison of survival curves of pre⁃post AGR subgroups

3 讨论

目前主流观点认为，肿瘤的临床分期、淋巴结转移等是影响结肠癌术后生存时间的危险因素［6］。然而仅凭上述指标往往难以阐释众多临床问题，即使部分患者处于肿瘤早期，在根治性切除术后仍出现复发转移［7］。笔者推测可能存在其它潜在因素影响着患者预后。因此，在临床工作中搜寻更为有效的指标预测结肠癌预后很有必要。

许多肿瘤的发生来自感染或炎症长期刺激。肿瘤微环境中的炎症细胞可通过释放炎症细胞因子、活性介质，促进肿瘤细胞的恶变、侵袭和转移过程［8］。AGR，即白蛋白与球蛋白的比值关系，与两者密切相关。众所周知，球蛋白包括C⁃反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、补体C3、铜蓝蛋白等。研究报道［9］球蛋白等急性时相蛋白表达能上调炎症级联反应，加速炎症进程，反过来抑制免疫细胞的活性，进而促进肿瘤的生长。而白蛋白作为体内各种生化代谢分子的载体，在炎症与免疫中亦起到重要作用。一方面，白蛋白与肿瘤患者营养状态有关，低蛋白血症暗示着患者营养不良、机体免疫下降及防御能力减弱［10］。另一方面，白蛋白还与慢性炎症有关，肿瘤组织及相关炎症细胞通过释放IL⁃4、IL⁃6 等促炎因子影响白蛋白在肝细胞合成从而降低白蛋白水平［11⁃12］，促进肿瘤迁移、扩散和微血管生成［13］。由此可见，低白蛋白血症和高球蛋白血症（即低水平的AGR）提示炎性反应增强、肿瘤免疫的低下，打破原有的平衡状态，表现出促肿瘤生长的作用。因此笔者认为在围手术期若积极采取纠正低蛋白血症、营养支持等措施，可能对改善患者AGR 的状态、抗肿瘤免疫功能有重要的临床价值。

表2 影响结肠癌单因素预后的单因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of survival rate of patients with colon cancer

本次研究证实了术前AGR 与结肠癌的临床病理特征及生存预后存在一定关系，是评估肿瘤预后重要指标，这与LI 等［14］研究的结论较为一致。肿瘤患者机体的炎症与免疫状态应是动态变化的过程，对术前、术后AGR 动态检测可能更能反映促肿瘤炎症与抗肿瘤免疫间平衡的转化。本研究发现，术后AGR 与结肠癌生存率密切相关，术后低AGR 患者生存率更差。因此术后AGR 可能与术前AGR 同样是判断结肠癌预后的有用指标。然而关于术后低AGR 导致结肠癌不良预后相关机制尚不清楚，可能与残瘤效应、术后应激及并发症等带来的免疫抑制或过度炎症有关［15⁃16］。为了进一步探讨术前AGR 与术后AGR 在结肠癌预后的评估价值，笔者还分析术前AGR与术后AGR相关性，发现术前AGR 与术后AGR 仅呈低度正相关，这可能与两者在手术前后降低的机制不同有关。因此笔者推测将术前AGR、术后AGR 结合用于预测结肠癌预后可能更加有效。本研究中证实术前AGR和术后AGR 结合的曲线下面积为0.715，优于单独使用术前AGR 或术后AGR。215 例患者中术前和术后AGR 均低组结肠癌患者生存率最低，并且单因素及多因素分析显示术前AGR 和术后低AGR 是影响结肠癌预后的独立危险因素。

综上，本研究最突出的意义在于从炎症反应和肿瘤免疫角度搜寻影响结肠癌患者生存时间的危险因素，初步证实了术前AGR 和术后AGR 均是判断结肠癌预后的重要指标。笔者对手术前后AGR 的动态监测有助于及时了解机体的免疫状态，评估肿瘤复发风险及制定个体化治疗方案。然而本研究仅为回顾性临床研究，存在样本量较小、单中心研究等情况，并且缺乏相关基础实验的支撑。今后将进一步改进实验方案，开展相关工作。