谭舒丹 郭瑜修

【关键词】炎症性肠病;肠道微生态;菌群;真菌;微生态制剂

中图分类号：R574文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.01.019

炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohns disease，CD），主要表现为反复发作的腹泻、腹痛、黏液血便，在发达国家是常见的消化道疾病，发病率可达到30/100 000，但是随着工业化的发展，生活节奏加快，在发展中国家亦常见，中国IBD在广州、武汉、大庆、成都、西安的发病率分别为1.8/100 000、2.8/100 000、12.6/100 000、3/100 000、6/100 000，并且逐年迅速上升[1]。目前認为IBD发病可能与个体的肠道免疫对肠腔内抗原（包括食物代谢成分和/或肠内共生微生物）产生异常反应有关[2]。肠道共生菌的存在对于肠道上皮细胞和免疫系统的发育、黏膜屏障的形成、消化和营养物质吸收以及代谢方面都有重要作用。近年来研究发现肠道微生态失衡与IBD的发病有密切关系[3]。笔者就IBD患者病理条件下的肠道微生态变化以及微生态制剂在IBD治疗的进展作一综述。

1肠道微生态变化与IBD

人体正常的肠道微生物群落除细菌外，还有真菌、病毒、螺旋体等构成，肠道菌群总数为1013～1014，细菌种类超过1000种[4]。肠道内有益菌与致病菌之间相互共存与制衡，使肠内微生态处于动态平衡和稳定状态。

1.1肠道菌群组成变化与IBD

正常人群的肠道菌群多样性较高，但IBD患者肠道内菌群种属、菌群数量均有不同程度的改变。多项研究发现，IBD病人肠道菌群多样性降低，厚壁菌减少（尤其是梭状芽孢杆菌）以及变形菌增多，保护性细菌（如拟杆菌属、真杆菌和乳杆菌等）种类减少[5]。有研究认为，在UC及CD患者中，肠道菌群的组成和比例是不同的;在CD患者的肠道炎性黏膜中主要为链球菌属（占所有菌群的80%），UC患者中以乳酸杆菌属为主（占所有细菌的90%）[6]。Ricanek等[7]发现CD患者肠黏膜菌群中拟杆菌门细菌多样性较非IBD对照组减少，厚壁菌门和变形菌门细菌多样性则比非IBD对照组增多。Walker等[8]采用高通量测序技术对健康人体和IBD患者的肠道黏膜组织进行微生物测序，结果发现，与健康人体相比，IBD患者肠道菌群的多样性、稳定性都有下降;另外，对IBD患者肠道非炎症黏膜组织与炎症区域黏膜组织的微生物进行比较发现，微生物群体构成存在差异，炎性区域的菌群大幅度减少;UC患者肠道内菌群多样性比CD患者高，但比正常人群低。

1.2肠道菌群数量变化与IBD

IBD患者肠道致病菌和条件致病菌相对增多，有益菌数量减少，如脆弱拟杆菌和肠杆菌数量明显增加（如大肠埃希菌），而硬壁菌门细菌和双歧杆菌等有益菌数量减少[9～10]。曹卉等人[11]采用实时定量聚合酶链反应检测黏膜微生态（MAM）菌群的数量显示，与健康对照组比较，UC患者黏膜总菌群数无显著改变。活动期及缓解期UC患者的MAM与健康对照组不同，球形梭菌、普拉梭菌在活动期、缓解期UC的结肠和直肠溃疡中显著减少。柔嫩梭菌在活动期、缓解期结肠溃疡，活动期直肠溃疡与非溃疡中明显减少。大肠杆菌在活动期、缓解期结肠溃疡以及活动期直肠溃疡与非溃疡中显著增加。缓解期结肠中柔嫩梭菌显著高于活动期结肠，缓解期直肠普氏菌属数量高于活动期直肠，活动期与缓解期之间黏膜主要菌群差异不明显。张婷等人[12]采用滴度稀释法定量培养进行菌群分析，与健康人群比较，IBD患者肠道菌群呈失衡状态，肠球菌、拟杆菌、酵母菌明显增多，在UC和CD患者中真杆菌明显减少。Wang等[13]采用实时荧光定量PCR法对活动期IBD患者的肠道菌群进行分析，发现双歧杆菌、乳酸杆菌数量均明显升高，而产丁酸盐细菌数量明显下降。国内学者[14～15]研究发现，IBD患者的条件致病菌大肠杆菌、肠球菌数量较缓解期患者及正常人群明显升高，而益生菌、双歧杆菌、乳酸杆菌数量明显降低，呈失衡状态，造成肠黏膜的屏障功能减退，降低了机体免疫防御能力，进而导致肠道炎症反应发生。叶雅丽等[16]研究发现，UC和CD患者肠道中肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、消化球菌及酵母菌数量明显增加，双歧杆菌、乳杆菌及真杆菌数量明显减少;UC活动期患者梭菌的数量较健康人和UC缓解期患者增加，而CD活动期患者梭菌的数量较健康人和缓解期患者减少。UC、CD活动期患者肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、消化球菌及酵母菌数量明显多于缓解期患者，双歧杆菌、乳杆菌及真杆菌数量明显少于缓解期患者，且重度活动期患者肠道菌群改变较轻，中度活动期改变更明显。

1.3真菌与IBD

人类消化道及口腔共检出158个真菌菌属和335个真菌菌种，大多属于丝状真菌及酵母菌[17]，受年龄、性别、种族、饮食、受检部位等因素的影响[18～19]。近几年有研究报道，多个IBD相关基因参与了针对真菌的免疫反应[20];表明肠道真菌与肠道炎症之间关系密切。Li等[21]分析活动性CD患者及健康人肠道黏膜相关真菌及粪便真菌的情况，发现与非炎症性黏膜比较，炎症性黏膜的真菌丰富度和多样性在增加，并且主要真菌组成发生改变，以白色念珠菌、黑斑病菌、串珠状赤霉和新型隐球菌比例增加为特点。CD患者的粪便真菌多样性也增加，主要由白色念珠菌、新型隐球菌、棒曲霉构成。肠道真菌菌群构成的变化程度可能与CD黏膜炎症和疾病活动程度相关。这些发现将为IBD的发病机制提供更多的线索，并有可能发现IBD患者的潜在治疗靶点。何琴等人[22]通过手术收集7例活动性CD患者肠黏膜炎性与非炎性区域组织，提取DNA，采用巢式PCR扩增18Sr RNA基因片段，确定肠黏膜真菌菌群多样性和组成。与非炎性黏膜相比，炎性区域真菌菌群丰富度和多样性显著升高。肠黏膜炎性区域真菌菌群组成发生显著改变，主要表现为条件致病白色念珠菌、热带假丝酵母菌、串珠状赤霉菌、甘蓝链格孢菌和新型隐球菌的相对丰富度显著增加;而共生菌、酿酒酵母菌、芽殖酵母菌、产黄青霉菌和双色蜡蘑菌显著降低。CD患者肠黏膜炎性区域真菌菌群严重失衡，条件致病真菌定植增加可能参与了肠黏膜炎性损伤的形成。

2微生态制剂在炎症性肠病中的应用

目前临床治疗IBD的药物主要包括：氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物、生物制剂（如英夫利昔单抗）等，但疗效不确切且不良反应多。近年来，微生态制剂的应用为IBD的治疗提供了新方法。

2.1益生菌与IBD的治疗

益生菌可增加肠内有益菌，抑制肠道内病原微生物过度生长，减轻肠道炎症[23]。王霄腾等[24]经系统分析认为益生菌在UC活动期诱导缓解和缓解期维持缓解方面均有较好疗效，对CD则未显示出治疗优势;不良反应的发生率与对照组无明显差异。另一项系统分析认为[25]，应用益生菌对缓解期CD患者复发率以及自缓解时间均無明显改善;该分析中的12项UC实验中，9项关于急性UC患者应用大肠杆菌、双歧杆菌及VSL#3（包含有8种不同菌株的益生菌混合制剂）的研究提示其疾病缓解率明显改善，其中有5项实验表明为VSL#3的作用;而5项研究表明应用益生菌并不能维持UC缓解。薛爱娟等[26]研究认为益生菌治疗儿童IBD中发挥治疗作用存在菌株特异性，且在诱导UC缓解、维持UC缓解以及预防贮袋炎方面的效果更为明显，但益生菌诱导CD、维持CD缓解和预防CD术后复发的效果并不理想。国内多项研究认为应用美沙拉嗪与益生菌联合治疗炎症性肠病患者，可以明显提升临床治疗效果，改善患者炎症指标水平，有效控制病情，并减少不良反应发生[27～29]。益生菌在临床应用中对CD的治疗有所帮助，可作为CD的辅助治疗。

2.2粪菌移植与IBD的治疗

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是近年来备受关注的治疗IBD的方法之一，其作用机制尚不明确，目前认为，FMT在IBD治疗中的作用主要是有效重建患者肠道菌群平衡，使肠道内菌群结构和数量逐渐向供体靠近，并维持相对稳定[30～31];FMT治疗IBD患者使其肠道菌群改变并趋于稳态，进而引起相关免疫应答有关[32]。有关FMT治疗IBD疗效的研究结果并不一致。Sha等[33]报道，FMT治疗成人IBD的有效率达77.8%，其中UC有效率接近90%，能有效缓解IBD症状和降低UC活动指数。Moayyedi等[34]研究发现，给予活动期UC患者FMT治疗，而对照组给予安慰剂治疗，结果显示治疗组患者缓解率（24%）高于对照组（5%），试验中的缓解率较低可能与患者按标准方案治疗效果不佳且病程≥7年有关。Rossen等[35]研究FMT治疗UC患者，经鼻十二指肠管给予观察组健康人（供菌体）粪便提取物和给予对照组自体粪便提取物治疗，两组的缓解率和Mayo评分差异不明显，FMT治疗未能提高UC患者疗效。2013年，Zhang 等人[36]报道首例经中消化道FMT有效治疗的重度CD合并肠内瘘腹腔感染患者，提示FMT对难治性CD有挽救治疗价值;其后期研究发现FMT治疗1周的临床有效率和缓解率分别达到76.2%（16/21）和52.4%（11/21），继续予肠内营养（EN）维持治疗，有效率进一步提高;FMT联合EN的治疗是合并营养不良的中、重度CD患者的有效治疗方案[37]。

综上所述，肠道微生态动态平衡对维持机体稳态起着重要的作用。相较健康人群，IBD患者肠道内微生态的结构、菌群数量均发生不同程度变化，这种改变可促进IBD进展，而肠黏膜屏障功能受损、机体免疫功能下降，进而又加重肠道微生态失衡的程度，导致恶性循环。所以，恢复肠道微生态平衡及维持肠道正常的屏障功能对于缓解IBD的病情有重要意义，应用微生态制剂治疗IBD是较好的辅助疗法。

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（收稿日期：2018-07-10修回日期：2018-08-23）

（编辑：潘明志）