李相成，江王杰

(南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肝胆中心，江苏 南京 210029)

肝门部胆管癌是指发生于左、右肝管，汇合部及肝总管上皮组织的一类恶性肿瘤，发病率较低，约占所有恶性肿瘤的2%。具体病因不明，从全球范围看，东南亚国家人群发病率相对较高，华支睾吸虫的感染是主要危险因素；西方国家人群相对少见，原发性硬化性胆管炎是其重要诱因[1-2]。肝门部胆管癌发病隐匿，早期无明显临床症状，当病人出现进行性无痛性梗阻性黄疸时，大多已属晚期。手术是当前唯一可能治愈的方法[3]。然而，很多病人就诊时已有局部侵犯或者远处转移，失去了根治性切除的机会[4]，仅能采取减黄、改善肝功能等姑息性的治疗，病人最终死于肝衰竭、继发严重感染等[5]。虽然在过去的几十年中，肝门部胆管癌病人的诊断、治疗等方面取得了一些进展，但对于肝胆外科的医生而言，早期诊断、提高手术切除率仍然是一个严峻的挑战。

一、组织学分型及临床表现

基于肿瘤的组织学外观，可分为三种不同的亚型：硬化型，结节型和乳头型[5]。①硬化型最常见，常侵犯周围组织，导致胆管环状增厚，尤其是胆管周围神经和血管，引起相关的纤维化和组织炎症[6]；②结节型胆管癌质硬，可见不规则的结节突出到管腔内；③乳头型肝门部胆管癌相对罕见，且很少侵犯周围组织，预后相对较好。

肝门部胆管癌病人的临床表现主要取决于肿瘤的类型、分期及肿瘤所在的位置[7-8]。间断性黄疸是乳头型肝门部胆管癌的典型表现[8]；大多数进展期的病人均会出现阻塞性黄疸；当肿瘤位于左或右肝管引起不完全阻塞时，黄疸并非其突出表现，病人常有疲劳、腹痛、体重减轻、皮肤瘙痒等消化道疾病常见症状，缺乏特异性，早期明确诊断比较困难。

此外，约有1/4的病人黄疸是由肝门部良性梗阻(如术后汇合部胆管损伤、原发性硬化性胆管炎、Mirizzi综合征等)或者其他恶性肿瘤(如胆囊癌)压迫阻塞了肝门部所致，与肝门部胆管癌的临床表现类似，应注意鉴别。

二、临床分型分期

临床最常用的是Bismuth-Corlette分型[9]，即Ⅰ型：肿瘤侵犯肝总管，但位于左、右肝管汇聚部以下；Ⅱ型：累及左、右肝管汇聚部和肝总管；Ⅲa型：侵犯左、右肝管汇聚部、肝总管和右肝管；Ⅲb型：侵犯左、右肝管汇聚部、肝总管和左肝管；Ⅳ型：侵犯两侧肝管、双侧肝管二级分支。该分型主要评估胆道累及程度，无法准确预测可切除性及预后。

Blumgart/MSKCC T分期[10]囊括了肝叶萎缩、肿瘤侵犯胆管范围、门静脉侵犯3个因素，即T1期：肿瘤侵犯胆管汇聚部和单侧扩散至二级胆管；T2期：同侧门静脉受累及，有或无同侧肝叶萎缩及Tl期上述表现；T3期：肿瘤侵及胆管汇合部和双侧扩散至二级胆管，或侵犯双侧门静脉分支，或侵犯门静脉主干，或侵犯单侧二级胆管和对侧门静脉受累，或侵犯单侧二级胆管伴对侧肝萎缩。此分型能评估肿瘤可切除性，但未考虑肝动脉、肝实质侵犯以及淋巴结转移、远处转移等因素。

国际胆管癌组织分期[11]包括胆管侵犯程度、肿瘤大小、肿瘤病理类型、肝动脉与门静脉侵犯、淋巴结转移、远处转移情况、肝脏基础疾病、预计剩余肝体积等内容，是目前最全面的评估方法，但其分期内容复杂，临床难以应用，且目前尚缺乏临床研究验证该分期系统。

AJCC的TNM分期[12]主要基于病理学检查。按TNM分期，肝门部胆管癌可分为0～Ⅳ期，即0期：无淋巴结或远处转移的原位癌；Ⅰ期：肿瘤侵犯黏膜层或肌层，无淋巴结或远处转移；Ⅱ期：肿瘤累及肌层及周围结缔组织，无淋巴结或远处转移；Ⅲ期：肿瘤侵犯肌层和周围结缔组织，有淋巴结转移；Ⅳa期：肿瘤侵犯邻近组织，有或无淋巴结转移；Ⅳb期：有远处转移，无论肿瘤大小或有无淋巴结转移。该分期主要对肿瘤进行分期评估，与病人预后密切相关。

三、肝门部胆管癌的诊断

肝门部胆管癌的早期诊断相对困难，尤其与原发性硬化性胆管炎相鉴别时。其明确诊断需结合发病诱因、典型临床表现、影像学检查和实验室检查。

(一)影像学诊断

1.内镜超声(EUS)和胆管内超声(IDUS) EUS能够直接检测胃、十二指肠附近的器官或组织[13]，对体积较小的肝门部肿瘤有着较好的敏感性。据统计：约有15%～20%的肝门部胆管癌病人腹部影像学检查未能发现肿块，而在EUS下却发现了肝门部肿瘤[14]。IDUS探查恶性狭窄时常表现为胆管壁低回声，伴边缘不规则[15]，诊断敏感性较高。Choi等[16]的一项前瞻性研究表明：IDUS能够发现肝门部胆管癌，并能精确指导肿瘤的分期。因此，他们强烈建议在可切除的肝门部胆管癌病人中，使用IDUS做最佳的手术规划。

2.CT CT是评估肿瘤的大小、肿瘤是否规整、肝脏是否有萎缩的有效手段，并能评价肿瘤对软组织侵犯范围以及肿瘤和血管的关系[13,17]。多排螺旋CT(MDCT)能获得良好的空间分辨率，可清晰显示肿瘤与肝动脉、门静脉的关系，将可切除性评估的精度提升至74.5%～91.7%[18]。然而，其对于淋巴结或者腹膜转移诊断的精确性则显著降低[19]。多相CT有助于评估肿瘤与肝门部结构的关系。动脉相，肿块常表现为胆管周边的环形强化，解剖变异的肝动脉以及动脉受肿瘤累及情况在此相能较好的识别；门静脉相可见轻度强化的胆管壁，主要强调了肿瘤与门静脉及毗邻肝实质之间的关系。延迟期可见肿块持续强化[17,20]。CT血管造影也有助于识别肝门部血管受累情况。最近，日本学者[21]的研究显示：多层面三维重建CT(multi-3DCT)结合经口胆道镜(POCS)的活检结果是精确诊断肝门部胆管癌沿胆管浸润情况(尤其在诊断胆管浅表已有侵犯而未出现胆管壁增厚时)的可靠方法，并能在术前指导胆管切缘的选择。

3.MRI和磁共振胰胆管成像(MRCP) 很多中心均以MRI结合MRCP作为诊断胆管癌、进行临床分期的首选，主要得益于MRI的优势：①显著的软组织对比度可以更容易地识别肿瘤及其范围；②MRCP能够更直观地显示胆道树，找到梗阻部位，并提供重要信息，如血管和淋巴结是否受累，肝脏萎缩情况，邻近肝实质的侵犯，可评估胆管内和胆管周围肿瘤的范围。MRI/MRCP典型表现为：肝内胆管明显扩张、肝门部出现软组织肿块影、肝门部胆管突然截断等。有研究显示[22]：MRI对肝门部胆管癌的检测敏感性约为90%，高于单独选用MDCT的敏感性。此外，因MRCP是利用水成像进行胆管三维重建，具有非侵袭性、不需要对比剂等特点，具有与经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)同样的诊断效果，因此，MRI结合MRCP越来越多地应用于肝门部胆管癌诊断。不足在于，与MDCT相比，MRI具有空间分辨率低、需要更久的成像时间、可能出现伪影等缺点；与ERCP相比，不能直接观察乳头、不能行组织学检查；此外，对于不能屏气或者有胆道支架置入的病人，MRI的应用也受到了限制。

4.ERCP和经皮行肝胆管穿刺造影(PTC) 两者均能清晰显示胆道树的全貌、梗阻的部位、病变的范围；同时，在组织活检诊断方面，ERCP和PTC也有着相近的敏感性和特异性(分别是75%、85%和70%、75%)[23]。其中，ERCP可采用胆管细胞刷片和肿瘤组织钳夹来获得决定性诊断。但是，刷片细胞的数量有限，且胆管癌多呈黏膜下浸润，因而细胞刷片的灵敏度和组织活检的阳性率均较低。此外，两种方法的缺点是均为侵入性的检查，可导致出血、胆道感染、并发胰腺炎等一系列严重并发症，相比之下，MRCP、EUS等无创检查更安全、优势更加明显。因此，ERCP和PTC更适合用于术前减压、胆汁引流等治疗手段。最近一项研究[24]表明：将3D可视化技术和3D打印技术应用于ERCP，可减少胆道造影剂的使用，指导胆道支架的置入，并降低胆管炎的发生，这为肝门部胆管癌病人的诊治提供了新思路。

(二)肿瘤标志物

对于胆管癌的诊断，癌抗原(CA)19-9和癌胚抗原(CEA)的应用价值相对较高。虽然两者均不能作为肿瘤定位的诊断，但可作为临床治疗效果和术后随访的指标。CA19-9诊断恶性狭窄的敏感性和特异性分别为76%和92%，而CEA则分别为33%～84%和33%～100%[25]。由于均不具备特异性强、灵敏度高、稳定性好的特点，临床上常将两者联合检测以提高诊断效率。Juntermanns等[26]对1998年至2008年间136例病人术前血清CA19-9和CEA水平与肿瘤分期、可切除率和生存率进行了相关性分析，结果显示：CA19-9和CEA的结果与肿瘤的分期有关。如果病人术前CA19-9和CEA血清水平显著升高，则提示其生存率更差，手术不能切除的概率明显增高。该研究对于病人预后评判具有一定的参考价值。

(三)腹腔镜探查

术前应用腹腔镜探查和判断肿瘤分期是一种行之有效的方法。腹腔镜可以检查肝脏及腹腔转移情况，并能评估术前影像的准确性，及时识别因转移而不可切除的病人，避免不必要的开腹手术，因此，可作为行根治性切除手术前的常规项目。

四、肝门部胆管癌的治疗

当前肝门部胆管癌的治疗仍然是以手术切除为主。对于尚可手术的病人，R0切除的根治性手术治疗被认为是肝门部胆管癌的最佳治疗方式；对于失去手术机会的病人，放化疗、生物治疗等辅助治疗对于延长其生存期也至关重要。因此，临床医生应充分结合术前影像、实验室检查结果，指导正确的Bismuth-Corlette分型，正确评估其可切除性，必要时可术中探查，尽可能提高手术切除率。此外，因肝门部胆管癌的手术治疗多联合肝叶切除，所以，术前须进行相应的肝体积或残余肝脏功能性体积测定，以防术后肝衰竭的发生。

(一)肿瘤可切除

治疗方式包括术前减黄、术前门静脉栓塞(PVE)及手术切除。

1.术前减黄 有研究表明[27]：在胆道梗阻和黄疸的背景下行肝脏切除手术会显著增加术后并发症。因此，引流可能是术前不可或缺的一部分。但是，是否行术前胆汁引流仍存在争议。引流增加了胆管炎的发生、影响术中对肿瘤范围的判断，并增加肿瘤转移等风险。为此，2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[28]表明：对能够耐受手术的病人，术前可考虑应用腹腔镜确定分期和胆管引流。

2.PVE 术前单支PVE引起残存肝代偿性增生，解决了残存肝体积不足或长期胆汁淤积所致的肝脏增生缓慢的问题，让手术病人从中受益。然而，由于存在损伤残余肝脏门静脉的可能性以及目前缺乏术前PVE成功预防了肝衰竭的证据，部分中心行大部分肝切除时仍未采用PVE[29]。Bhardwaj等[30]也认为：术前PVE的最佳时机，至今没有明确的指南；也没有证据表明PVE能增加R0切除的机会或者对于病人的预后有显著改善，很多外科医生只是将其作为常规术前规划的一部分。这些问题仍有待解决。最近已有研究表明[31]：同时经皮胆道引流和PVE是可行的，可大大减少病人手术切除前的等待时间，降低了肿瘤进展和沿胆道播种的风险。如果进一步的研究证明其可行性，将明显改善病人的预后。

3.手术治疗 手术给病人带来的益处不言而喻。大量研究[32-33]表明：接受手术切除与非手术病人相比，其存活率显著延长；并且，与R1切除相比，当获得R0手术切缘时，病人的总体存活率也会显著增加[34]。因此，笔者认为，如何对肝门部胆管癌病人做出正确的术前评估、提升手术切除率及实现根治依旧任重而道远。

当前，肝门部胆管癌的手术切除内容主要包括：①肝外胆管切除，肝十二指肠韧带、肝门部血管“骨骼化”；②联合肝叶切除；③区域淋巴结清扫。一般认为，Bismuth-Corlette分型的Ⅰ、Ⅱ型可采取单独的肝外胆管切除，而是否需要切除肝叶有待商榷。有学者认为：胆管切除联合肝叶切除更有助于根治性，延长病人术后生存时间[35]；Ikeyama等[36]的研究也表明：右肝切除合并尾状叶切除能让结节硬化型胆管癌病人获益。另有学者认为：对于Bismuth-Corlette分型的Ⅰ、Ⅱ型肝门部胆管癌病人而言，联合肝叶切除与仅行肝外胆管切除相比，病人预后无显著差异[37]。对于Bismuth-Corlette分型Ⅲ型的病人，常需行肝外胆管、全尾状叶及相应左肝或右肝的切除，虽然增大了手术风险及操作难度，但提高了根治性切除的机会。而Ⅳ型病人，需联合肝叶切除及门静脉、肝动脉的切除重建，并使各切缘无癌细胞残留才能达到根治性切除[38]。Nagino等[39]对50例晚期肝门部胆管癌病人合并门静脉切除和肝动脉切除的手术安全性和可接受的远期预后进行了回顾性研究，结果表明：肝切除同时联合门静脉和肝动脉切除重建的术后死亡率可被接受。但是，病人的长期存活却大大改善。然而，一篇Meta分析的结果显示：晚期肝门部胆管癌病人合并门静脉侵犯，无论是否切除门静脉，R0切除率或5年生存率没有差异[40]，但门静脉切除却增加了术后死亡率。另有观点也认为：肝动脉切除重建显著增加了病人的死亡率却没有提高其生存周期。因此，在西方国家，肝动脉切除重建并不是肝门部胆管癌病人的常规治疗手段。进一步的研究或许能为我们提供明确的标准。

需强调的是，胆管癌主要沿胆管壁浸润，常合并神经侵犯，术中不仅要清扫淋巴结，廓清血管周围神经丛也是必须的。因此，肝十二指肠韧带、肝门部血管骨骼化是实现晚期肝门部胆管癌R0切除的重要步骤。另外，尾状叶胆管与肝门部胆管的解剖关系紧密(尾状叶胆管常汇入左肝管或右肝管，以左肝管多见)，约40%～98%肝门部胆管癌病人尾状叶会受肿瘤累及。因此，很多外科学专家认为肝门胆管癌的手术治疗应联合尾状叶切除。然而，是否常规切除尾状叶尚存争议，大多数中心还是根据肿瘤的位置来做最终的决策。

(二)肿瘤不可切除

晚期肝门部胆管癌的病人常合并多器官的侵犯以及远处的转移，因而失去了手术切除的机会，预后很差。近年来，随着介入技术、放化疗等非手术治疗方法的快速多样化发展，晚期病人的症状能得到相应的缓解，生存期也有了一定程度的提升。主要包括放化疗、引流等。

1.化疗 早期化疗药物主要是5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C和顺铂等，常联合应用，中位生存期为5～12个月[41]。但是，肿瘤对于这些早期化疗药物的敏感性较低，效果相对较差，因此，有了吉西他滨的诞生。目前，肝门部胆管癌病人单用吉西他滨的缓解率为8%～60%，中位生存期为6.3～16个月[42]，病人的预后较之前已有显著改善。吉西他滨联合其他化疗药物治疗晚期胆管癌，能明显提升病人的无进展生存期。表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的靶向药也有尝试，但早期临床试验结果表明靶向药并没有给晚期胆管癌病人带来明显的益处[43]。当前，新型PD1-PDL1免疫治疗备受瞩目，通过程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)蛋白质抗体，阻止PD-L1阳性肿瘤细胞识别T细胞，从而恢复T细胞的正常识别和防御攻击功能，杀死肿瘤细胞，旨在利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。最近已有研究表明[44]：约有17%的胆管癌病人对抗体封闭PD-L1位点有显著效果。但是，仅有约40%的胆管癌病例中肿瘤细胞表达PD-L1，且一旦肿瘤有突变，PD-L1阳性的肿瘤细胞比例更低。因此，需要对胆管癌进行进一步的免疫学分析，筛选出免疫干预的易感病例，提升免疫治疗的效率，改善晚期胆管癌病人的预后。另外，新辅助放化疗也是术前治疗的重要部分，为手术切除以及肝移植治疗肝门部胆管癌创造珍贵的机会。

2.姑息性引流 胆汁引流既可以作为术前减黄的一部分，也可以减轻不可切除的晚期肝门部胆管癌病人黄疸、皮肤瘙痒、腹痛等症状，改善其生存质量。主要有经皮肝穿刺引流(PTBD)、支架置入引流及手术内引流。最近有研究表明[45]：支架联合125I 粒子植入术不仅可以达到引流的目的，还可以一定程度地抑制肿瘤生长，从而缓解了支架再狭窄的问题。

(三)肝移植

对于不可切除或R0切除不能实现的病人，肝移植或许是一种潜在的治疗方式。研究数据表明[46]：初期尝试行肝移植治疗肝门部胆管癌的病人，预后较差；很多中心5年生存率甚至低于30%[47]，显著低于因其他疾病行肝移植的结果。然而，当Mayo protocol(即联合外照射放疗和5-氟尿嘧啶化疗增敏的新辅助放化疗)提出之后，局面明显改善。据其初期报道，行新辅助放化疗的病人，原位肝移植后5年生存率能达到82%。值得注意的是，Mayo标准有着严格的纳入要求，仅有很少一部分病人能够满足，其肝移植术后5年生存率不具备很强的代表性。因而，对处于不同分期的肝门部胆管癌病人行肝移植治疗的效果仍有待进一步研究去验证。

五、结语

肝门部胆管癌是较为少见的胆道原发性肿瘤。由于缺乏明显的临床症状和早期检测方式，肿瘤常难以诊断，导致肝门部胆管癌病人的总体预后较差。因此，在对胆管癌的不断深入认识过程中，我们迫切需要一些更加有效的检测手段去筛选出肝门部胆管癌高危人群，并能对肝门部胆管癌病人做出早期诊断。此外，根治性R0切除是治疗肝门部胆管癌的主要方式，而如何提升手术切除率仍然是一个有待解决的难题，攻克这些难题需进一步深入研究。