自身免疫性肝炎(AIH)是异常免疫介导的慢性进展性炎性肝病，其好发于女性，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(IgG)血症、氨基转移酶水平升高和病理组织学检查可见界面性肝炎为主要特征[1]。根据患者血清自身抗体的不同将AIH分为2种类型：(1)AIH-1型 较为常见，约占AIH的60%～80%，以抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(SMA)阳性为特征；(2)AIH-2型 多见于儿童和青年，以抗肝-肾微粒体1型抗体(LKM-1)和(或)抗肝细胞胞质1型抗体(LC-1)阳性为特征[2-3]。AIH患病率呈明显的地域和种族差异性，北美地区患病率高达42.9/10万，北欧地区为10.7/10万～16.9/10万，亚洲地区则相对较低[4-6]。目前中国尚缺乏确切的AIH流行病学资料。AIH临床表现复杂多样，多为慢性起病，也有隐匿或急性起病，确诊时病程为早期或进展期，儿童和老人均可发病，可伴发其他疾病如重叠综合征等[7]。绝大多数AIH患者对糖皮质激素应答良好，接受治疗后5年生存率可超过90%[8]。若病情严重者未接受治疗，则早期死亡率高达50%，存活者大多进展为肝硬化、肝衰竭和门静脉高压[9]。

继循证医学之后，精准医学成为一种新的医疗模式，对医学产生了巨大影响。精准医学是通过基因组、蛋白质组测定等医学前沿技术，对大样本人群和特定疾病的患者进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确找到病因和治疗靶点，最终实现对患者进行个体化精准治疗的目的，从而提高疾病诊治与预防的效益。由于AIH的临床表现多样，患者在临床诊治上表现出很高的异质性，因此个体化治疗显得尤为重要。本文从遗传易感基因、药物基因组学与精准用药、精准诊断与精准监控预后这3个方面综述了AIH精准医学的研究进展。

1 遗传易感基因

随着人们对AIH的不断深入了解以及自身抗体和肝脏活组织检查的广泛开展，中国AIH患者的检出率呈逐年上升趋势。AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分，近年来日益受到学者们的关注。AIH的具体病因和发病机制尚未完全明确，目前认为是遗传易感个体在环境因素的诱导下发生自身免疫紊乱，导致肝细胞损伤。其中调节性T淋巴细胞和效应性T淋巴细胞维持的免疫平衡被打破，被认为是肝脏自身免疫紊乱的重要原因[10]。随着分子生物学技术的迅速发展，深入探讨遗传因素在AIH发病机制中扮演的角色成为科研热点，一些遗传易感基因陆续被发现。

1.1 人类白细胞抗原区域基因

主要组织相容性复合体(MHC)是由一系列具有高度多态性的基因座位紧密连锁形成的基因簇，其表达产物是人类白细胞抗原(HLA)，参与抗原识别和递呈，是机体区分非己成分的内在免疫机制。以往学者们在不同地区人群中开展的研究均已证实HLA基因与AIH发生密切相关，尤其是HLA DRB1的不同等位基因。

1991年Donaldson等[11]首次提出HLA DR4和A1-B8-DR3是北欧白种人群罹患AIH的两个独立危险因素。其后的研究发现，HLA DRB1* 0301和DRB1* 0401这两个基因是北美和北欧白种人群中提示AIH-1型易感性较显著的两个位点[12]。在拉丁美洲人群中，HLA DRB1* 0404和DRB1* 1301与AIH-1型发病相关[13-15]。HLA DRB1* 0405是亚洲人群的AIH-1型易感位点；在日本人群中，HLA DRB1* 0405-DQB1* 0401单倍型提示AIH患病风险[16-18]。HLA DQB1* 0201等位基因与高加索人群的AIH-2型易感性密切相关[19]。 在北印度人群中，HLA DRB1* 14提示AIH-2型患病风险[20]。

1.2 非HLA区域基因

除了与抗原递呈密切相关的HLA基因外，越来越多非HLA区域基因也被证实与AIH发病密切相关。有些细胞因子基因多态性会导致基因表达量发生改变，从而影响免疫应答过程。位于肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因启动子区的等位基因TNF-α* 2是北欧和美国白种人群AIH-1型的易感基因，与HLA A1-B8-DR3单倍型呈连锁不平衡[21-22]。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)是T淋巴细胞表面的免疫检查点分子，负向调控T细胞激活，已知其与多种自身免疫性疾病相关，如原发性胆汁性胆管炎。在北欧和北美人群中，CTLA4+49A/G多态性提示AIH-1型患病风险，且多见于携带HLA DRB1* 0301等位基因的患者[23-24]。然而，这一结果未能在巴西、荷兰和亚洲人群中得到验证[24-26]。在日本人群中，细胞凋亡基因Fas[即肿瘤坏死因子受体超家族成员6(TNFRSF6)]的遗传位点多态性与AIH-1型相关[27]。维生素D受体(VDR)基因多态性与多种自身免疫性疾病有关，研究发现在德国和中国人群中，VDR等位基因与AIH发病风险存在相关性[28-29]。此外，白细胞介素-4(IL-4)、IL-2、PTPN22和GATA2等基因也相继被报道与AIH发病相关[30-33]。2014年de Boer等[34]首次开展AIH-1型全基因组关联分析研究，并发现了2个非HLA区域易感基因SH2B3和CARD10。

2 药物基因组学与精准用药

免疫抑制剂对AIH有显著疗效，长期维持治疗是国际认可的治疗方案。临床上常用的免疫抑制剂的药物代谢动力学个体差异较大。从分子遗传学角度来看，机体内药物代谢相关基因的遗传多态性会影响相应蛋白分子的表达和功能，从而引起体内药物活性代谢产物浓度的改变，导致药物应答情况存在显著的个体差异。近年来药物基因组学的不断发展揭示了药物代谢个体差异的分子机制，为指导临床治疗和个体化精准用药提供了依据。

糖皮质激素是AIH诱导缓解治疗的首选药物。人群中不同个体对激素的敏感性有较大差异，临床医生需密切监测和反复调整AIH患者的激素剂量，以获得最佳疗效。多种机制导致体内糖皮质激素受体(GR)在个体间存在很高的异质性，如GR基因多态性会影响受体分子的生物学功能[35]。一项丹麦的研究发现，GR信号通路基因多态性与AIH患者的激素不敏感显著相关[36]。然而，借助GR基因多态性指导临床的激素应用仍需更多临床证据支持。

指南推荐硫唑嘌呤作为AIH患者维持缓解治疗的药物。硫唑嘌呤进入体内后很快分解为6-巯基嘌呤(6-MP)，后者有两条主要的代谢路径：(1)经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)转化为活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)；(2)经巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)转化为其他无活性产物。活性代谢产物6-TGN的浓度可因体内TPMT活性不同而存在个体差异。人群中TPMT基因呈高度多态性具有普遍性，低活性等位基因纯合子个体约占0.3%，杂合子个体(中度酶活性)>11%；在AIH患者中，TPMT* 3C是最常见的突变类型[37]。检测基线TPMT活性可预测服用硫唑嘌呤后药物不良反应的发生风险。因此，临床上使用硫唑嘌呤治疗前，应常规对AIH患者检测TPMT活性(表型或基因型)。若经检测AIH患者的TPMT活性或基因型正常，则按标准剂量(每日1～2 mg/kg)予以治疗，中度活性个体需降低药物剂量并密切监测，低度活性或无活性个体用极低剂量甚至不使用。

当AIH患者标准治疗应答欠佳或无应答时，吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素和他克莫司是可选择的替代治疗药物。霉酚酸(MPA)是MMF的体内活性代谢产物，经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢后从尿液排出，因此其生物利用度受到限速酶UGT的调节[38]。研究发现健康人服用MMF后，其UGT2B7、UGT1A7和UGT1A9基因位点多态性会影响MPA的体内分布[39]。但在AIH患者中，这些多态性基因位点对MMF血药浓度的影响未见报道。在中国汉族人群中，药物代谢酶细胞色素P450 3A(CYP3A)活性的个体差异很大，可高达14倍[40]。CYP3A基因的遗传多态性影响了环孢素和他克莫司的体内代谢，从而影响器官移植患者药物治疗的应答效果[41-43]。

3 精准诊断与精准监控预后

根据国际临床指南，AIH诊断需在排除其他病因后，依据临床表现、实验室检查和肝组织病理学表现综合判断。国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)于1999年和2008年先后提出AIH诊断积分系统(修订版)和简化诊断积分系统。AIH简化积分系统虽简单易行，但诊断敏感度较修订版有所下降。尽管AIH患者临床表现复杂多样，但早期诊治能大大提高患者生存质量，获得良好的预后。因此，寻找能列入AIH诊断积分系统的有效生物标志物，尽早确诊和预测预后，以便为AIH患者制定个体化诊疗方案，这对提高AIH患者的生存质量具有重大意义。

1977年Opelz等[44]首次报道HLA Dw3与慢性活动性肝病(CALD)的预后有相关性，CALD后更名为AIH。进一步研究发现，前文提及的很多AIH遗传易感基因也与临床表现和预后显著相关。在美国人群中，HLA DRB1* 0301与AIH-1型患者起病年龄较小、糖皮质激素治疗应答不佳有关，HLA DRB1* 0401与AIH-1型患者起病年龄较大、女性高发、合并其他免疫性疾病和治疗失败率低有关[45]。在墨西哥人群中，HLA DRB1* 0404与AIH-1型患者起病年龄较大有关，HLA DQA1* 0501与起病年龄较小有关[13]。一项荷兰的研究发现，在AIH-1型患者中，HLA DRB1* 0301/DRB1* 0401等位基因携带者的IAIHG诊断评分较非携带者高，HLA DRB1* 0301与高水平的IgG及预后不良有关，HLA DRB1* 0401则与起病年龄较大及女性高发有关[46]。另一项日本研究发现，在AIH-1型患者中，HLA DRB1* 0405-DQB1* 0401单倍型与血清IgG水平升高及SMA阳性有关，HLA DRB1* 0803-DQB1* 0601单倍型则与肝衰竭发生倾向有关[18]。TNF-α等位基因TNF-α* 2与AIH-1型患者激素治疗失败和预后不良相关[22]。 在北欧人群中，Fas等位基因Fas-670虽不是AIH-1型的风险基因，但与AIH-1型患者早期进展为肝硬化相关[47]。

4 结语

AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分，越来越受到学者们的关注。精准医学这一新的医疗模式，以精准化、个体化诊疗为核心，成为医学研究的方向和热点。学者们揭示了不同人群中AIH的遗传易感位点，探索了药物个体差异的遗传学分子机制，并积极寻找精准诊断和预测预后的生物学标志物。这些研究大大加深了对AIH的认识，有望提高疾病诊治的总体效益。由于AIH的诊断复杂、临床表现多样、治疗需长期维持等特点，期望今后的研究在AIH的个体化、精准化管理方面为临床医生提供更好的思路。