自身免疫性肝病(AILD)包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)。早期诊断并及时启动干预治疗对于AILD患者的预后及生活质量的改善至关重要。通常认为遗传易感个体在环境等因素的诱发下发病，AIH、PBC、PSC以及IgG4-SC在自身免疫反应的攻击对象、免疫应答、临床诊治和预后等方面均各有特点。

1 AIH

AIH 以自身免疫反应的细胞攻击肝脏细胞为主，患者出现血清氨基转移酶和免疫球蛋白G(IgG)水平升高、血清自身抗体阳性，肝组织学检查结果显示中重度界面性肝炎[1]。国际自身免疫性肝炎学组(IAIHG)分别于1993年和1999年制定并更新了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统[2]。在2008年，IAIHG发布了简化诊断标准，该标准可以被灵活应用于临床工作中[3]。AIH多为慢性起病，但也可表现为急性重症型；若伴发重叠综合征或合并病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等情况，将给临床诊治造成困扰[4-5]。美国贝勒医学院的研究者针对AIH患者中肝细胞癌(HCC)的发病率和相关危险因素进行了系统评价及荟萃分析，以评估AIH的预后。他们发现AIH患者合并HCC的发生率为3.06/1 000人年，而AIH相关肝硬化患者合并HCC的发生率为10.07/1 000人年。该研究结果提示对于AIH相关肝硬化患者，可能需要密切监测HCC的发生[6]。一项荷兰的全国性研究显示，无肝硬化的AIH患者的生存期与普通人群相比，差异无统计学意义，但AIH相关肝硬化患者的病死率和肝移植风险则显著升高[7]。印度新德里Sarin教授团队近期完成的一项多中心临床研究表明，AIH相关慢加急性肝衰竭在亚洲患者中并不少见。由于近50%的AIH患者表现为血清自身抗体阴性，故需适当放宽肝活组织检查指征，以便尽早明确诊断。早期阶段将患者分为糖皮质激素治疗或肝移植治疗，可减少患者的ICU停留时间并改善预后[8]。

2 PBC

PBC主要影响小叶间胆管，以血清抗线粒体抗体(AMA)阳性及肝组织学中非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管炎为主要特点。2015年，国际学术界建议将该病名称从“原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)”更改为“原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)”，使之既能准确表述疾病特点，又能缓解患者对于“肝硬化”的精神负担。该倡议一经提出即获得学者们的广泛支持，其后发表的相关论文均以“原发性胆汁性胆管炎”为疾病名[9]。AMA阴性PBC患者的诊断可参考特异性抗核抗体(ANA)核点型或核周型的荧光类型或酶联免疫吸附法(ELISA)检测结果(抗sp100和抗gp210抗体)阳性。仅血清AMA阳性尚不足以临床诊断PBC，建议这部分人群每年随访血清生物化学检查[10]。近期本课题组选取169例AMA阳性但碱性磷酸酶(ALP)水平正常者进行临床研究，结果显示血清IgM水平升高的发生率为53.3%。在67例接受肝活组织检查的患者中，有55例(82.1%)观察到不同程度的胆管炎性反应，可诊断为PBC[11]。熊去氧胆酸(UDCA)是PBC的一线治疗药物。UDCA应答不佳和(或)已进展至肝硬化阶段是导致PBC患者出现并发症的主要危险因素。可利用肝瞬时弹性测定和(或)连续性危险系数评分系统(如GLOBE积分和UK-PBC积分)对患者进行预后评估和疗效随访，以便实现分层管理和个体化干预[12-13]。近年来多项临床试验提示，奥贝胆酸(OCA)对于UDCA应答不佳的PBC患者有一定疗效[14]，但目前该药尚未在中国上市，国外定价昂贵导致OCA的药物经济学效价比欠佳[15]。贝特类药物有利于缓解胆汁淤积，对于纤维化和胆汁淤积情况尚可的患者，联合应用UDCA和苯扎贝特的治疗效果较好，并可完全或部分缓解瘙痒症状[16]。欧洲肝病学会(EASL)、英国胃肠病学会(BSG)和美国肝病研究学会年会(AASLD)分别于2017年和2018年更新了关于PBC的临床实践指南[10,17-18]。本课题组发现慢性肝病患者，特别是PBC患者，其外周血可出现单核细胞型HLA-DR-/lowCD33+CD11b+CD14+CD15-髓系源性抑制细胞(MDSC)明显积聚。此外，PBC患者外周MDSC水平与疾病相关生物化学指标具有明显的相关性。对于高表达MDSC的患者，UDCA的治疗效果更好。PBC患者外周MDSC具有强大的免疫负调控功能，肝内小胆管和肝细胞高表达的CCN1蛋白通过与MDSC表面的整合素受体结合，诱导STAT3磷酸化，进而促进MDSC扩增；诱导MDSC高表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，发挥对T细胞增殖的免疫抑制作用，具有潜在的免疫治疗价值[19]。肠道微生物通过调节免疫应答和胆汁酸代谢在肝脏疾病的发生、发展过程中起着重要作用。本课题组系统分析了PBC患者和健康对照者的肠道菌群，结果提示PBC患者肠道微生物的多样性显著降低(P=0.03)，6个与PBC相关的菌属的丰度在UDCA治疗6个月后发生了逆转。信号通路分析发现，细菌入侵PBC上皮细胞的能力与肠杆菌科细菌的丰度密切相关。该研究综合展示了PBC患者肠道菌群失调的概况，提示UDCA治疗可以部分逆转肠道菌群失调，肠道菌群或可作为PBC的一个潜在治疗靶点和诊断的生物学标志物[20]。

3 PSC

PSC主要影响肝内外中等胆管和大胆管，形成同心圆或阻塞性胆管炎。患者发病隐匿，常进行性发展至肝硬化和(或)肝衰竭阶段。近50%的PSC患者存在严重的胆道狭窄，一项前瞻性研究发现，短期使用支架相对于单气囊扩张没有显著优势，而且治疗相关的严重并发症的发生率更高。该研究建议单气囊扩张术可作为严重胆道狭窄者的首选治疗方案[21]。研究显示有60%～80%的PSC患者伴发炎症性肠病，存在较高的胆道和结肠恶性肿瘤风险。虽然内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)在PSC患者的临床诊断与治疗随访中有着独特的重要价值，但必须与创伤性小或无创的影像学和生物化学指标一起综合考量，如磁共振胰胆管成像(MRCP)等。2017年欧洲胃肠内镜学会(ESGE)和EASL推出关于ERCP和结肠镜检查在PSC中的临床实践指南[22]。迄今，PSC尚无有效的药物治疗方案，对于终末期患者建议进行肝移植。PSC的发病机制尚未明确，但胆管周围出现巨噬细胞是其特征之一。阻断巨噬细胞招募至胆管周围可改善PSC动物模型的肝损伤和肝纤维化。巨噬细胞或可作为PSC的一个潜在干预靶点[23]。

4 IgG4-SC

免疫球蛋白G4相关疾病(IgG4-RD)在近十多年来才逐渐被国际医学界广泛认识，其可累及全身几乎所有器官(如胰腺、胆管、肝脏、眼眶、唾液腺、后腹膜淋巴结等)，其病变具有一系列典型特点：患者血清IgG4水平升高，病变组织中大量淋巴-浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞比例较高，出现席纹状纤维化，以及对糖皮质激素治疗应答。T、B淋巴细胞之间的相互作用共同导致了受累器官的炎性损伤和纤维化，并产生大量IgG4抗体。在IgG4-RD患者的外周血和组织中可检测到多种辅助性T细胞2(Th2)型细胞因子[如白细胞介素-4(IL-4)、IL-13等]，存在Th2型免疫应答。此外，调节性T细胞(Treg)在受累组织聚集，通过分泌IL-10诱导IgG4类别转换，分泌转化生长因子-β(TGF-β)促进组织纤维化[24-25]。IgG4-SC是IgG4-RD在肝胆系统的具体表现。IgG4-SC起病较晚，多数患者在确诊时年龄已超过50岁。糖皮质激素是IgG4-SC的一线治疗药物，疗效主要与患者受累脏器的纤维化程度相关[26]。2017年本课题组发表了国内第1篇针对IgG4-SC患者的临床研究，优化了血清IgG4水平的临界值，并提出评估预后的相关临床指标，使之更好地适用于中国患者[27]。荷兰Beuers教授课题组将自身免疫性胰腺炎(AIP)和IgG4-SC患者的血清及人胆管上皮细胞裂解物进行免疫印迹反应，鉴定出一种新的自身抗原——膜联蛋白A11。膜联蛋白A11的两个抗原表位能被IgG4和IgG1抗体共同识别，而且IgG4抗体能够阻断IgG1抗体与膜联蛋白A11抗原表位的结合。这一研究证明膜联蛋白A11可能是AIP和IgG4-SC的自身抗原，而IgG4抗体可以通过与自身抗原的竞争性结合而减轻IgG1介导的炎性反应[28]。本课题组近期通过对IgG4-SC患者肝脏组织及外周血标本进行分析，探索IgG4-SC免疫微环境中调控MDSC的细胞因子及其介导“肝-骨对话”的分子机制。研究结果提示，MDSC作为骨髓来源的免疫调节细胞，积极参与了IgG4-SC免疫微环境中的“肝-骨对话”，扩增活化的MDSC可促进肝内免疫向Th2型过度活化，加快IgG4-SC纤维化进展。调控IgG4-SC的核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)诱导MDSC信号途径具有重要临床意义[29-30]。

5 存在的问题及展望

近年来随着高通量技术的不断革新、人工智能技术的广泛应用以及疾病分子机制的不断探索，正在促成相关研究从量变进入质变，为筛选疾病特异性标志物提供了可能。下一步针对AILD的研究可通过规划基础和临床研究多学科交叉的研究策略，建立多维生物标志物检测平台，探索疾病特异性自身抗原和自身抗体，为最终建立早期筛查指标和早期诊断体系、早期(无创)预警模型做好准备。

必须承认，中国科研工作者在研究选题上倾向于解决短平快的问题，而难度高、风险大、周期长的原创性基础研究一直少人问津。如何根据中国国情和科研人员的处境制定可操作的政策来完善对高校和科研院所长期稳定的支持机制，需要顶层设计与方向性政策来引导。南开大学校长曹雪涛院士就曾建议大力关注原创性基础研究的奠基与引领作用，而不是等待研究结果“有用”之后再大力支持，在科技战略布局中实践“无用之用乃大用也”的理念。此外，整合中央与地方力量，优化不同科研领域的资源分配布局，统筹部署行业科技创新重大项目，提高配置效率，对于重大科技创新有至关重要的推动作用。期待在不久的将来，中国科技人员能够在重大科学问题上突破国界限制，研究成果能够经受住时代考验，最终服务于全人类的健康事业。