李运恒 李燕梅

帕金森病(Parkinson disease，PD)是发病率仅次于阿尔茨海默病的第二大神经系统变性疾病，主要发生于老年人，临床表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状，及嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、抑郁及自主神经功能异常等非运动症状。帕金森病的主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性坏死，残存的多巴胺能神经元内形成路易小体；其发病机制复杂，与衰老、遗传、氧化应激、线粒体损伤、神经炎症、肠道微生物等均有关[1]。帕金森病的病因尚未完全明确，目前多认为是基因与环境共同作用的结果，年龄是重要的促发因素。治疗上，目前尚缺乏可以治愈帕金森病的药物，现有的治疗以补充多巴胺及刺激多巴胺受体为主，虽然可以暂时改善症状，但不能阻止帕金森病的进展[2]，而且长期应用会产生药效减退、剂末现象、开关现象、幻觉、冲动控制障碍等一系列并发症。诸多研究表明，应用中医名方地黄饮子治疗帕金森病可取得较好的疗效。地黄饮子出自《黄帝素问宣明方论》，是中医经典名方，由熟地黄、山萸肉、肉苁蓉片、巴戟天、附片、肉桂、麦冬、五味子、石斛、石菖蒲、远志、茯苓，薄荷、生姜组成，具有补肾阳、滋肾阴、化痰开窍的功效[3]。本文拟从帕金森病的发病机制入手，对近年来应用地黄饮子治疗帕金森病的文献进行综述，探讨地黄饮子治疗帕金森病的机制。

1 帕金森病的发病机制

1.1 异常蛋白聚集帕金森病的病理特征之一是路易小体的形成，路易小体的主要成分是α突触核蛋白。大量研究表明α突触核蛋白的异常聚集与帕金森病的发生发展密切相关，抑制α-突触核蛋白产生和聚集或者增强大脑消除α-突触核蛋白的能力可作为帕金森病潜在药物作用靶点[4]。

1.2 氧化应激人体细胞在有氧代谢过程中会产生自由基，正常人体通过抗氧化系统可以清除多余的自由基，但当体内氧化与抗氧化作用失去动态平衡时，大量的活性氧会攻击DNA、蛋白质及脂质等细胞结构，损害细胞功能。由于大脑耗氧量巨大，且富含脂质脑细胞对氧化应激非常敏感，帕金森病患者尸检结果也证实帕金森病患者中脑黑质中脂质过氧化产物、蛋白质及DNA的氧化损伤标志物均明显升高，说明氧化应激在帕金森病的发生发展中具有重要的作用[5]。

1.3 神经炎症脑内被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞产生炎症因子和促炎介质，引发脑内神经炎症反应，可造成多巴胺能神经元损伤坏死[5]。

2 地黄饮子治疗帕金森病的临床研究

高曦明等[7]研究显示地黄饮子加减(药物组成：熟地黄 12 g，山萸肉 10 g，巴戟天9 g，炮附子 9 g，肉桂 9 g，肉苁蓉 15 g，麦冬 6 g，石斛 10 g，茯苓 15 g，远志 6 g，石菖蒲 10 g，薄荷 6 g，生姜 5 片，大枣 3 枚)联合美多巴治疗帕金森病总有效率达91.60%，效果明显优于单纯应用美多巴组，且剂末现象、开-关现象等发生率明显少于单纯应用美多巴组，说明地黄饮子加减联合美多巴治疗帕金森病不仅能提高临床疗效，还能减少单独应用美多巴治疗的不良反应。王妮娜[8]将80例帕金森病患者随机分为2组，对照组单纯口服美多巴，治疗组在口服美多巴基础上加用地黄饮子合芍药甘草汤(药物组成：熟地黄、山萸肉、肉苁蓉、石菖蒲各15 g，麦冬、远志、五味子、巴戟天各 10 g，炮附子9 g，肉桂、薄荷6 g，芍药 30 g，甘草12 g)，疗程为3个月，结果显示: 治疗组总有效率 87.5%，对照组总有效率 72.5%，2组相比差异有显著性(P<0.05)。宋书婷等[9]将60例帕金森病患者随机分为试验组和对照组，每组30例，对照组给予常规西医治疗，试验组给予常规西药治疗+地黄饮子，服用60天，治疗后对照组总有效率为66.7%，试验组总有效率为86.7%，临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗20 d、40 d、60 d后,2组UPDRS评分均较前降低,且试验组评分低于照组,差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后试验组运动症状评分及非运动症状评分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，证明了西药基础治疗配合地黄饮子治疗帕金森病阴阳两虚型疗效显著。

3 地黄饮子治疗帕金森病的应用经验

黄煌教授根据体制学说，按“方人”理论运用地黄饮子治疗帕金森病，认为地黄饮子方人的特点为中等或偏瘦体型，面色暗黑，唇色稍暗，精神萎靡不振，畏寒，腹稍紧，舌淡暗，苔薄白或白腻，脉细或沉细，患者通常以肢体僵硬活动不利，动作异常为主要表现，并指出应用地黄饮子初期可显著提高患者精神状态，后期坚持可改善行走质量[10]。国家级名老中医韩明向教授认为帕金森病的病机乃本虚标实，肝肾阴虚为本，风火痰瘀为标，以滋补肝肾为治疗原则，临证喜在地黄饮子为主方的基础上，结合患者风火痰瘀的不同辨证加减，兼有肝风内动者配伍钩藤、天麻，兼有痰热风动者配伍胆南星、半夏、竹茹，兼有瘀血阻滞者配伍鸡血藤、地龙，兼有气血亏虚者配伍人参、当归、白芍，在临床应用中疗效显著，效如桴鼓[11]。

4 地黄饮子及其主要成分治疗帕金森病的实验研究

陈秀艳等[12]研究表明，地黄饮子可以通过调控与衰老有关的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，降低脑组织内脂褐素、单胺氧化酶含量，增强大脑抗氧化能力，延缓多巴胺降解速度，减少黑质区多巴胺能神经元的损伤，从而对帕金森病肾虚证大鼠发挥治疗作用。成金枝等[13]研究发现，地黄饮子可以增强帕金森病大鼠血清总超氧化物歧化酶活性，降低模型大鼠血清中脂质过氧化物的含量，保护机体免受氧自由基的损伤，从而为地黄饮子干预帕金森病提供了实验依据。单味药物研究显示，熟地黄可能通过升高抑制性氨基酸相关基因的表达，并显著减少兴奋性氨基酸蓄积产生的毒性，发挥治疗帕金森病的作用，并能缓解左旋多巴诱导的异动症[14]。熟地黄的主要成分地黄多糖具有很好的抗氧化作用，可增强血清谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性，提高自由基清除酶活性，清除体内过量的自由基，降低体内过氧化脂水平[15, 16]。山茱萸中含有熊果酸，熊果酸是一种较强的抗氧化剂，具有很强的抗氧化作用[17]；山茱萸中的另一种成分莫诺苷具有保护神经细胞、减少氧化应激、抑制炎症反应的作用[18]。巴戟天水提物能够提高肾上腺素、去甲肾上腺素与多巴胺的含量，延缓大脑衰老[19]。肉苁蓉总苷能有效地清除各种活性氧自由基, 肉苁蓉提取物苯乙醇总苷能显著改善小鼠PD模型的行为学特征, 增加纹状体内多巴胺的含量及黑质部位酪氨酸羟化酶的表达，其可能通过抗氧化而减少氧化应激, 保护多巴胺能神经元免受氧化应激损伤[20]。

5 地黄饮子治疗帕金森病的机制探讨

几十年来，国内外的研究人员一直在探索能够彻底治愈帕金森病的疗法，然而迄今为止还没有一种药物能够达到此目的。目前PD的治疗仍以改善症状为主，治疗目标多为恢复多巴胺能功能，然而许多接受这种治疗的患者都发生了严重的不良作用，比如运动并发症，而且这些药物没有神经保护作用，不能阻止疾病的发展。帕金森病的西医病因病机复杂，目前尚无根治方法，在西医治疗尚未取得满意疗效的情况下，中药复方由于其抗炎和抗氧化特性以及可能延缓疾病进展的神经保护作用，为帕金森病的治疗提供了可能。在此，我们探讨了中药复方地黄饮子治疗帕金森病可能的机制。

帕金森病多发生于老年人，与衰老有关，中医认为衰老由肾精亏虚导致。精生髓，脑为髓海，肾虚精亏，髓海不足，痰浊阻窍，则产生各种神经退行性疾病。中医根据帕金森病的主要临床表现将其归于“痉证”“颤证”等范畴，地黄饮子出自《黄帝素问宣明方论》，原书中用来治疗下元虚衰，痰浊上泛之喑痱证，症见舌强不能言，足废不能用，口干不欲饮，足冷面赤，脉沉细弱。方中熟地黄补肾填精益髓，山萸肉滋补肝肾，肉苁蓉、巴戟天、附子、肉桂温补肾阳，麦冬、五味子、石斛滋补肾阴，石菖蒲、远志、茯苓化痰开窍，生姜、大枣调和营卫，薄荷芳香开窍，诸药合用，共奏补肾填精、化痰开窍之功效。

由于帕金森病的病因病机尚未完全明确，加上中药复方成分多样复杂，给中医药治疗帕金森病的机制研究带来了诸多挑战。近年来，中医药治疗帕金森病的临床研究诸多，而关于作用机制研究屈指可数，且为数不多的研究基本围绕氧化应激展开，而针对异常蛋白聚集和神经炎症等机制的研究很少涉及。中药可通过抗氧化应激、抑制细胞凋亡、减轻神经免疫炎症反应、抑制蛋白异常聚集、诱导自噬、改善线粒体能量代谢等方面发挥延缓或治疗帕金森病的作用[18]。临床研究表明应用地黄饮子治疗帕金森病可取得一定的疗效，但其发挥作用的分子机制尚待进一步研究，这为今后中医药治疗帕金森病的研究提供了思路及方向。