李炳辉 邹利军 李恭驰 陈华婷 张文文 郑 洁 冯自波

（1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院，湖北 武汉 430077；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430022）

糖尿病足是糖尿病的严重并发症，是与神经、血管、创面感染等多学科有关的交叉疾病。糖尿病的截肢率一直处于较高水平，因此糖尿病足的治疗是困扰临床医务工作者的一个重大问题。糖尿病足溃疡是糖尿病患者常见的慢性、难治性并发症，它的治疗往往需要多学科的共同努力[1]。本文着重阐述2018年在糖尿病足基础及临床研究方面的新进展，以期为广大医学同仁提供借鉴帮助。

1 糖尿病足的基础及危险因素研究

Zhong等[2]研究表明，糖尿病足的形成与糖尿病患病时间的长短、是否吸烟、是否患糖尿病的并发症尤其是有关糖尿病足方面的并发症有关。另外，邹新华等[3]按照病例纳入标准（诊断为糖尿病足）与排除标准（排除中风、肿瘤、重要器官功能异常等疾病）筛选出符合标准的147例糖尿病足溃疡患者，依据TEXAS大学分类法对其进行分组，得出糖尿病足溃疡患者溃疡愈合时间及住院费用与TEXAS大学分级呈正相关的结论。也有研究证明糖尿病足溃疡的发生和发展与神经病变、外周动脉疾病以及感染有关[4]。因此，它往往受多种因素的共同影响。结合并增强其表达。在糖尿病的治疗过程中，可以通过下调Sp1介导的MMP-9表达，增加角质形成细胞迁移，并恢复皮肤厚度和胶原蛋白含量，来加快糖尿病创面的愈合；同时，他们的研究结果还表明，Sp1是两种微小RNA（miRNA）即miR-129和miR-335的直接靶标，在体外实验中可以通过miR-129或miR-335过表达靶向Sp1抑制MMP-9启动子活性和蛋白质表达[7]。核因子-E2相关因子2（NRF2）通过减轻氧化应激反应，增加增殖和迁移，减少细胞凋亡，以及在高葡萄糖条件下增加低转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达和降低MMP-9来促进伤口愈合[8]。

1.2 低镁血症及神经病变是糖尿病的危险因素 Razzaghi等[9]在一项研究中发现，低镁血症和神经病变与血小板活性的异常有关，他们在糖尿病足受试者中观察到补充镁12周的实验组与不补充镁的对照组相比，其溃疡面积明显减小，空腹血糖水平显著降低，血清胰岛素值、糖化血红蛋白（HbA1c）及定量胰岛素敏感性检查指数显著增加，因此他们认为这两项都可以是糖尿病足溃疡的危险因素。

1.1 糖尿病足创面愈合的相关调节因子 以往研究已经表明，活性基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的上调是小鼠糖尿病伤口难以愈合的原因，并且MMP-8参与伤口修复[5]。同时，高MMP-9/基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）与溃疡愈合不良有关。MMP-9/TIMP-1比例增加可以诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达的降低，从而延缓糖尿病足创面的愈合[6]。特异性蛋白-1（Sp1）是一种MMP-9的调节因子，可以直接与其启动子

1.3 益生菌与糖尿病创面的愈合有关 糖尿病足多为慢性不完全愈合性创面，糖尿病足患者的创面愈合和代谢状态与益生菌的补充与否也有很大关系。Mohseni等[10]在一项随机、双盲、对照实验中发现，给实验组糖尿病患者添加益生菌后，与对照组相比，补充益生菌12周对溃疡大小、血糖控制、总胆固醇、高敏C-反应蛋白、血浆一氧化氮、总抗氧化能力和丙二醛水平有益。

1.4 其他影响因素 严重的细菌定植或局部感染在慢性伤口中非常常见，克服局部感染后，伤口床pH下降，伤口面积显著减少[11]。到目前为止吸烟对糖尿病足患者伤口愈合的作用尚不清楚，但Fu等[12]通过荟萃分析研究了吸烟与糖尿病足伤口愈合之间的关系，通过对比吸烟组与非吸烟组糖尿病足创面的愈合率得出，吸烟对糖尿病足个体的伤口愈合具有整体负面影响。另外有研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）水平及异质性与糖尿病足的愈合相关，低HbA1c和低变异性的患者，其创面愈合速度快于高HbA1c和高变异性者，治疗期间HbA1c控制在7.0%～8.0%之间，可以促进溃疡愈合而不增加糖尿病足患者的病死率[13-14]。

2 糖尿病足创面治疗的新材料和新方法

目前对于糖尿病足慢性创面的治疗方法多种多样，均是在内科控制血糖、抗感染、降血脂、改善微循坏、营养神经基础上，根据患者要求及病情需要采取外科方法治疗，包括对于严重感染的慢性创面采取短时间内坏死组织清创，以防止感染扩散致使下肢感染平面上移。现在研究者在先前的基础上研究了创面外敷新药物以及治疗的新方案对创面愈合的影响，以求在糖尿病治疗上效果更佳、效益更好。

2.1 糖尿病足创面治疗的新材料 创面外敷药物方面添加了不少不同的物质或剂型，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、重组人表皮生长因子的新型喷雾、表皮生长因子与透明质酸盐缀合等，均有利于创面的愈合。另外光动力疗法与光敏剂的相互作用可以通过促进细菌死亡来加速伤口愈合[15]。

糖尿病足创面外敷的新型药物可以加速创面愈合。N-酰基-多巴胺是一种可以在糖尿病小鼠的伤口愈合模型中调节胰岛素产生，并且平行地逆转低氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制，具有神经保护、抗炎和免疫调节性质的脂质[16]。Jung等[17]研究表明，人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSC）在刺激糖尿病伤口愈合方面可能对成纤维细胞具有优异的效果。DPP-4抑制剂可以通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）的表达、恢复MMP和TIMP的平衡、促进内皮祖细胞的募集和增强血管生成、优化细胞外基质构建和慢性糖尿病创面持续缺氧的免疫反应等来加速糖尿病足创面的愈合[18-19]。Park等[20]发现，在糖尿病足患者中应用基因重组人表皮生长因子的喷雾制剂可以获得更快的愈合速度和更高的完全愈合率。表皮生长因子与透明质酸盐缀合，可通过增强与皮肤细胞上HA受体的生物相互作用来改善对酶促降解的长期稳定性和治疗效果[21]。

2.2 既往药物的新组合以及取代既往药物地位的新药物 以往研究表明，羟基红花黄色素A（HSYA）可以通过促进血管生成和减少炎症反应来加速糖尿病伤口愈合。最新研究表明，HSYA与去铁胺（DFO）局部共同给药可以进一步加快血管生成，有效地促进糖尿病足创面的修复质量及糖尿病足创面的愈合速度[22]。目前FDA批准的一种针对这种疾病的药物，即贝卡普勒明（becaplermin），不是标准治疗药物。Nguyen等[5]合成和评价对应异构体纯(R)-和(S)-Nd-336，结论是可作为有害的MMP-9的抑制剂，并且表明（R）-对映体在伤口愈合方面具有优于贝卡普勒明的功效，有望用于糖尿病足的药物治疗。抗菌纳米粒子如银纳米粒子（AgNPs）、金纳米粒子（AuNPs）、铜纳米粒子（CuNPs）等与聚合物基质的组合可以有效地抑制细菌生长，同时加速伤口的愈合过程[23]。有研究表明，相对于传统换药方法，银离子联合泡沫敷料换药治疗糖尿病足溃疡,在总疗效和各周期的创面愈合指数方面均有明显优势，而每3～5 d换药1次的换药频率能减少换药次数,在降低患者痛苦的同时也减轻了医护人员的工作量,有效缩短创面的愈合时间[24]；对炎症因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平进行观察的研究结果显示，患者炎症因子水平得到改善,但使用亲水性银离子敷料的患者降低程度更为显著[25]。

2.3 糖尿病创面伤口敷料研究的新进展 糖尿病足伤口的治疗往往少不了伤口敷料的使用，因此研究伤口敷料也是治疗糖尿病足的一个研究方向。选择最合适的敷料，需要考虑渗出物控制、舒适度和成本等方面[26]。与用海藻酸钙或银泡沫处理的敷料相比，糖尿病患者使用与发光二极管电路相关的天然乳胶衍生的粘合剂，可以通过减少自由基的形成来加速糖尿病创面的愈合[27]。海藻酸盐能够减少感染，减轻疼痛，吸收渗出液，促进伤口愈合，与Ca2+、Mg2+、Ba2+和 Mn2+等二价离子相互作用形成可逆的水凝胶，具有良好的生物相容性和低毒性，还能够结合生长因子，在细胞移植和伤口敷料中广泛应用。有研究证实，海藻盐泡沫敷料覆盖创面结合封闭式负压引流术（VSD）治疗糖尿病足是安全有效的[28]。在小鼠糖尿病创面的动物实验中，载药水凝胶能明显促进创面肉芽组织和局部微血管形成，并有利于创面收缩和再上皮化[29]。Ahmed等[30]通过冻干水凝胶制备海藻酸钙薄片敷料，可以与药物如环丙沙星联合使用，直接将药物递送至感染的糖尿病足溃疡的伤口部位，而使用敷料初始快速释放、然后持续释放药物，可以抑制和防止由革兰阳性和革兰阴性细菌引起的再感染，对于感染了耐药细菌的糖尿病足患者，它将是一种潜在的药物敷料。使用层粘连蛋白衍生的十二肽A5G81作为有效的细胞黏附的新型再生伤口敷料，可以促进整合素介导的真皮和表皮细胞的扩散、迁移和增殖，导致糖尿病伤口中的组织再生更快[31]。

3 糖尿病足的外科手术治疗

在外科手术治疗糖尿病足方面，已提出了不少治疗方案的选择依据。现在糖尿病足外科治疗的主要方式有骨髓炎病灶清除术+VSD；自体皮瓣移植+VSD等。

3.1 VSD与游离植皮、皮瓣移植联合应用 VSD治疗方式可以降低糖尿病足溃疡患者溃疡创面中MMP-2的表达，而增加VEGF及TIMP-1的表达[32]。根据创面肉芽生长情况,灵活调整治疗方案,可以既能发挥VSD吸附清洁创面、促进肉芽组织增生的作用，又可配合中药外用,加速创面愈合[33]。有研究表明，超声清创刀联合负压创面系统可以提高临床疗效,提高创面缩小率、肉芽覆盖率、细菌清除率,增加溃疡组织血流,其机制可能是通过提高溃疡组织中的HIF-1α及VEGF的表达而实现,这为糖尿病足的治疗提供了理论和实验依据[34]。游离植皮、皮瓣移植联合应用VSD技术治疗长期慢性溃疡疗效可靠,可明显减轻患者疼痛症状,缩短创面愈合时间和住院时间,减少并发症的发生[35]。

3.2 微创远端跖骨干骨切除术（DMDO）骨

DMDO在治疗慢性足底糖尿病足时是一种安全有效的方法，它通过降低跖骨头下的高足底压力，无论严重程度如何，都能促进慢性足底糖尿病足的愈合[36]。当初次闭合不足以满足缺陷重建的标准时，需要进行二次手术如皮瓣或皮肤移植。移植物应用前后皮肤移植物与负压伤口治疗的组合减少了糖尿病患者群体中常见的合并症和并发症，与传统非手术方法比较，这种方法更快、更安全、更具成本效益[37]。

3.3 各种功能细胞的移植治疗糖尿病足 羊膜和绒毛膜同种异体移植物在治愈糖尿病足溃疡方面显示出巨大的希望。无菌处理的脱水人羊膜和绒毛膜治愈糖尿病足的速度明显快于标准治疗组[38]。脂肪来源的干细胞在糖尿病足的治疗过程中可通过增加上皮和肉芽组织的形成、抗炎和抗细胞凋亡作用以及释放血管生成细胞因子来增强糖尿病伤口愈合[39]。脂肪干细胞辅助治疗,促使创面的愈合时间较传统治疗方法大大缩短,愈合面积增加,质量明显提高,患者进行皮瓣移植手术的比例下降、创面感染率明显下降[40]。因此各种功能细胞的移植对糖尿病足创面有很好的治疗作用，有望成为糖尿病足外科治疗的新方法。

4 糖尿病足预后影响因素的研究

糖尿病足的预后与多种因素有关，如糖尿病病情的轻重程度、患者自身吸烟与否等。Ndosi等[41]研究表明，肢体缺血的患者预后不良，溃疡持续时间延长且有多发性溃疡存在。为急诊糖尿病足患者提供快速通道和全面护理这种服务设计可能有益于患有和不患有糖尿病的患者[42]。就目前糖尿病足的治疗现状来讲，许樟荣教授[43]在中华医学会糖尿病学分会第22次全国学术会议中讲到以下5个目前存在的问题：一是预防意识差，认识不到位；二是判断不准确，治疗不专业；三是转诊不及时，合作不紧密；四是沟通不到位，医疗依从差；五是分级管理待落实，医疗服务需完善。Zhong等[2]的一项研究表明，当糖尿病患者足部出现问题时，只有少数患者选择向专家寻求帮助，绝大部分患者认识不到糖尿病足的危害性。而邹新华等[3]的另一项研究表明，糖尿病患者需要尽早发现和治疗糖尿病足溃疡，这不仅可以缩短溃疡愈合时间，而且可以减轻患者的医疗费用负担，也能有效避免截肢。

总之，糖尿病足创面修复道路任重道远，需要更加细化创面愈合过程中的基础及材料研究，只有不断探索，不断更新治疗理念，糖尿病足的治疗才会更加完美。