刘爱萍

中药颗粒剂是在传统中药汤剂、糖浆剂的基础上发展起来的一种剂型，将中药提取物或饮片粉碎物与适宜辅料按一定比例混合后，按照现代工艺流程制成具有一定粒度的颗粒状制剂，分为可溶性颗粒、泡腾性颗粒与混悬性颗粒[1-2]。在保留传统中药汤剂疗效基础上，其显著提高了剂型的稳定性与安全性，同时方便携带、贮藏与运输，颇受患者认可[3]。中药颗粒剂的制备环节较多，提取物成分较复杂，多种因素均可影响其质量。根据国家药品标准规定，需对中药颗粒剂进行溶化性检查，其是控制中药颗粒剂质量的关键环节。而大部分中药颗粒剂进行溶化性检查时，常会发现焦屑类黑色物质，多为微量金属粉不溶物，可严重影响药品质量。本研究通过对20份不同批次不同产家生产的中药颗粒剂成品进行溶化性检查，从处方组成与生产过程等各环节进行探讨分析，总结产生微量金属粉不溶物的原因以及解决措施。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

仪器：METTLER TOLEDO XP6型电子天平（梅特勒托利多公司）、温度计、电磁炉、BM1000型双目生物显微镜（宁波永新光学股份有限公司）、定性滤纸。试药：选取市售的20批中药颗粒剂成品，每种药物购自2～3个不同生产企业，见表1。

表1 药品相关资料

1.2 检查方法

调节实验室温度为24℃，每批药品各取2份，每份10 g，置于洁净玻璃烧杯中，分别加入2 d内新制备的80℃热水200 ml，立即用药匙搅拌5 min，自上至下观察药液浑浊程度，是否有漂浮异物，底部是否有焦屑、沉淀类等浑浊，允许药液有轻微浑浊，但不允许有异物。不合格判断标准：1）药液为重度浑浊，存在肉眼可见漂浮异物；2）药液底部存在焦屑类等沉淀。若 2份供试品检测均不合格，则判定为不合格样品。

2 结果

2.1 中药颗粒剂溶化性检查结果

20批进行溶化性检查的中药颗粒剂中，共有13批（65.0%）样本符合规定要求。其中，药液基本澄清8批（40.0），轻度浑浊7批（35.0%），重度浑浊5批（25.0）；漂浮物无固态沉淀13批（65.0%），有异物0批（0.0%），较多固态沉淀7批（35.0%）。

2.2 附加检查试验与结果

将不符合规定的7批样本进行进一步附加检查，从而确定不溶沉淀物类别。中药颗粒剂进行溶化性检查后，静止放置药液 10 min，轻轻倒掉上层药液后，保存底部沉淀物，向沉淀物中加入100 ml纯化水，搅拌沉淀物，用定性滤纸过滤后留下沉淀物，放置显微镜下观察沉淀物。7批不合格样本检查沉淀物类别结果显示，全部焦屑1批（14.3%），全部沉淀物3批（42.9%），焦屑与沉淀物混合3批（42.9%）。

3 讨论

3.1 微量金属粉不溶物产生原因

3.1.1 处方组成中药颗粒剂由主药与辅料组成，主药多为药材细粉或中药活性提取物，辅料多为润湿剂、稀释剂、甜味剂、崩解剂、防腐剂等[4]。中药颗粒剂又可根据是否添加蔗糖赋形剂而分为含糖颗粒与无糖颗粒。由于医药级蔗糖成本较高，且中药颗粒缺乏统一的质量标准规定，因此很多企业因利益选择食品级蔗糖或食用白砂糖代替。但食品级蔗糖与白砂糖的生产厂家多为中小型企业，卫生条件较差，设备老旧，易掺入泥沙等不溶性杂质，且生产过程中需经过较多较长的铁制管道，易引入大量铁锈粉，进而带入下一道工序，影响中药颗粒剂质量[5]。为避免该问题，应严格要求蔗糖等杂质限量，建立相应的药用蔗糖质量标准，加大管理力度，或研发更加优质安全的新型辅料。

3.1.2 前处理工序购进的中药材需根据药物特性进行前处理、清洗、浸润、切割规整与粉碎处理等多道工序，彻底去除药材的灰尘、泥土、腺毛或木栓等杂质。由于杂质容易污染生产设备与环境、设备管道破损、药材未达到细粉规定等因素，均会将泥沙、铁锈等异物引入，影响中药颗粒剂的质量。

3.1.3 药品生产工艺在生产中药颗粒剂过程中，应按照不同药材的特性与规定完成提取、分离、纯化浓缩等操作，并应用适当方法进行干燥，在干燥过程中，若温度过高、受热不均、加热时间较长等，就可能引入焦屑等杂质，从而影响中药颗粒剂质量。

3.1.4 中药颗粒制备工艺常用的中药颗粒剂制备工艺包括湿法制粒、干法制粒与快速搅拌制粒等。干法制粒是通过喷雾干燥等方法，将干浸膏粉与糊精、糖等辅料混合，采用重压、滚压制成薄片，再粉碎成适宜大小的颗粒，具有操作简便、成本低、周期短、辅料用量小、耗能低等优点[6]。该制粒法对物料的质量、流动性、黏性等要求较高，生产过程中会产生大量灰尘，同时填充剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、含水量以及压辊的压力与速度等多种因素均会影响颗粒剂的溶化性，可能会产生不溶性杂质。湿法制粒是指将中药原料与淀粉、糊精、糖粉等辅料混合后，加入适量的黏合剂与润滑剂，制成软材过筛后，制成水分较高的湿颗粒，具有环保节能、重复率高等优点。但在过筛时，筛网多为尼龙、钢丝材质，为避免颗粒堵塞筛网，多选择钢丝筛网，长期的摩擦与旋转挤压，易导致金属杂质引入颗粒中。同时，制备过程中使用的槽型混合机的密封处易渗入机油，摩擦后生成金属杂质，从而影响颗粒剂质量[7]。快速搅拌制粒法是使用极少的辅助材料在搅拌制粒机下快速搅拌，制成均匀圆整的颗粒，具有使用便捷，辅料需求量较少等优点。将物料封闭于容器中，以高速旋转的制粒刀切割，搅拌叶片经运转后产生大量热量，容易导致湿颗粒与叶片粘连，影响制粒质量[8]。

3.2 改进措施

3.2.1 严格规范辅料来源并正确处理严格要求各生产单位采购符合药用标准的辅料，若生产含糖颗粒剂时，宜选择药用级蔗糖作为辅料；若选择使用食用级白砂糖，需按照国家标准进行纯化；如采用溶解过滤、重结晶等方法进行处理，使不溶性杂质含量低于40 mg/kg。

3.2.2 严格规范药材前处理工序药品生产企业购进的大部分原料药为未经过处理的统货，无法直接使用，在进行前处理工序前，应了解不同中药材的特性，并选择适宜的方法进行清洗、浸润、切成合适大小的中药饮片，经低温干燥后，严格按照炮制规范进行炮制。在粉碎、提取、纯化、干燥等各个环节均需严格按照质量规范进行操作，干燥、浓缩等环节应注意加热时间与温度不宜过高；同时，各检验部门要加大对半成品药材的质量检测，以提高中药颗粒剂的溶化性。

3.2.3 完善制备工艺在药品生产制备过程中，需经过至少两次的滤网过滤，如煎煮药材后抽取药液的过程中，需进行两次过滤，因此，滤网的过滤功能会影响产品质量。生产人员应在每批药品过滤前，仔细核查滤网是否有损坏等现象，及时更换滤网，并选择适宜规格的滤网，防止产生金属不溶物。可适时对槽型混合机进行清理或升级，在制粒的整个处理环节中加入除金属粉设备，可有效防止不溶金属粉产生，或选择其他更加合适的制备方法制粒。

3.2.4 提高生产人员操作水平在药品生产的各个环节中，人员的操作水平可对中药颗粒剂的质量产生严重影响，如在对药液进行浓缩过程中，要在抽液前仔细检查浓缩罐是否清理干净，在操作过程中，需待负压值超过0.05 MP时，才能打开阀门，开蒸汽时加热管需浸入液面下，否则会导致局部温度过高，从而产生焦屑类不溶物。

3.2.5 规范药品生产质量标准在目前现行的中药颗粒剂生产质量规范中，缺乏统一的生产工艺和质量标准。因此，应制定适合不同中药颗粒剂的生产规范，加强对药材粉碎、提取、纯化等各个环节的监测，以提高整体质量水平。

综上所述，中药颗粒剂溶化性检查结果可以反映药品质量，同时能够反映药品生产企业制备工艺的优劣。在颗粒剂溶化性检查中，常会检测出微量金属粉不溶物，其可严重影响中药颗粒剂质量。因此，政府与质量管理等有关部门应加大监管力度，推进设备的升级与新型辅料、制备工艺的研发，从而有效改善中药颗粒剂的质量水平。