房绍鹏

（吉林省药品 检验所，吉林 长春 130033）

0 引言

灯盏乙素作为菊科飞蓬属灯盏细辛最为主要的活性部分，兼有降脂、扩张脑血管、降低脑血管阻力等功效[1]。从临床应用来看，该药物常与他汀类药物联合应用，在心脑血管疾病中被证实有不错的疗效。瑞舒伐他汀在降脂中比较常用，在一些动物实验中显示灯盏乙素会影响该药物在动物体内的药代动力学特征[2]。为了进一步验证这种结论的可靠性，本文就12只试验大鼠进行了分组研究，将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

本次研究试验大鼠为SD雄性大鼠，体重220-250g，由本市某大学实验动物中心提供，共计12只。随机分为观察组与对照组，每组6只。

1.2 药品与试剂及仪器

（1）药品：包括昆明双星科技开发有限公司的灯盏乙素原料（＞98%）、浙江京新药业股份有限公司的瑞舒伐他汀（99.5%），以及广东东阳光药业有限公司的匹伐他汀（＞95.6%）。

（2）试剂：美国Merck公司的色谱纯级甲醇、分析纯级无水乙酸乙酯。

（3）仪器：日本岛津公司的LCMS-2010EV液质联合仪，成都一科仪器设备有限公司的TGL-16MC高速冷冻离心机。

1.3 方法

（1）制备药液：①灯盏乙素灌胃液：准确称取250 mg灯盏乙素原料，加CMC-Na（0.2%）定容到25 mL。②标准储备液：准确称取瑞舒伐他汀标准品49.6 mg，配合50 mL甲醇制成0.99 mg/mL标准储备液，应用时再稀释。③内标液：准确称取46.8 mg匹伐他汀，同样用甲醇配制为标准储备液（0.94 mg/mL），应用时再稀释。

（2）处理测定的条件和样品：①设定色谱条件：选择津岛色谱柱150 mm×2.0 mm，5 μm；甲醇-水为流动相，比例72∶28；流速控制为0.2 mL/min。②设定质谱条件：瑞舒伐他汀m/z480.0、匹伐他汀m/z420.0。③处理血浆样品：用EP管取大鼠血浆200 μL，加20 μL的10 μg/mL匹伐他汀，再加30 μ；冰醋酸，震荡30 s，加1 mL乙酸乙酯，震荡5 min，离心速率2500 r/min，离心时间10 min，取上清液1 mL，放置在60℃干浴锅氮吹仪挥干，加100 μL流动相，震荡30 s，再次离心后，取10 μL上清液分析。

（3）给药方式：对照组试验大鼠采取灌胃10 mg/kg瑞舒伐他汀处理，观察组试验大鼠则先灌胃50 mg/kg灯盏乙素，然后10 min后再予以对照组方案处理。

1.4 观察指标

用药前、后半小时、1 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h、12 h、18 h、24 h测定试验大鼠血浆制品中药代动力学参数情况，予以组间统计学分析。

1.5 统计学处理

本研究应用SPSS 22.0处理数据，采取百分比%表示计数资料，实施卡方（χ2）检验，采取均数（±s）表示计量资料，实施t检验，当检验值P＜0.05时评价为差异有统计学意义。

2 结果

两组试验大鼠体内药代动力学参数在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比较差异均有统计学意义（P＜0.05），其中观察组大鼠Cmax、AUC0-1明显更高，而CL2/F明显更低，但两组在t1/2、tmax上差异不显著（P＞0.05），数据见表1。

表1 比较两组试验大鼠体内药代动力学参数情况（±s）

表1 比较两组试验大鼠体内药代动力学参数情况（±s）

指标 观察组（6） 对照组（6） t P t1/2（h） 4.77±1.54 4.43±1.27 0.1927 ＞0.05 tmax（h） 2.17±0.55 2.09±0.67 0.1784 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 844.34±223.12 545.34±144.35 15.7843 ＜0.05 AUC0-1（ng/（mL·h）） 4734.49±1203.43 2949.42±854.55 23.3846 ＜0.05 CL2/F（mL/（h·kg）） 309.38±44.32 501.23±69.04 12.2037 ＜0.05

3 讨论

他汀类药物在高脂血症患者中有着广泛应用，在国内多采取灯盏花素等药物联合他汀类药物治疗，有更好的降脂作用，在心脑血管疾病治疗中效果更佳[3]。灯盏乙素作为灯盏花素主要成分，在肝脏中分布较光，而他汀类药物作用靶点主要为肝细胞羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶[4]，灯盏乙素是否会影响他汀类药物药代动力学的研究报道比较少见，为此需要进一步探索。

在本次研究中针对收治的试验大鼠12只随机分为观察组与对照组，所有试验大鼠均予以瑞舒伐他汀灌胃处理，对照组无其他处理，观察组则加用灯盏乙素灌胃处理。分析结果看出，两组试验大鼠体内药代动力学参数在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比较差异均有统计学意义（P＜0.05），其中观察组大鼠Cmax、AUC0-1明显更高，而CL2/F明显更低，但两组在t1/2、tmax上差异不显著（P＞0.05）。瑞舒伐他汀属于合成类，有HMG-CoA还原酶抑制剂的药物，经抑制内源性胆固醇合成，达到降血脂与抗动脉粥样硬化的效果，在临床应用越来越广泛。本次研究虽然只是动物实验，但看出灯盏乙素对瑞舒伐他汀在大鼠体内药代动力学特征有一定的影响效果[5]。随着相关研究增多，指出瑞舒伐他汀吸入肝后，经被动扩散和主动转运，最终进入肝细胞，有机阴离子转运多肽（OATP）在胃肠道、肾脏、肝脏等组织中比较常见[6-7]，在药物吸收与消除，以及组织分布等方面均有不错的作用。有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）转运后进入肝细胞，瑞舒伐他汀可作为反应底物，口服吸收，可加速OATP1B1运转到肝脏靶器官，从而发挥药效[8]。此外，瑞舒伐他汀在肝脏摄取OATP1B1/Oatp2上占据主导作用，灯盏乙素是否经过影响该物质的摄取来完成影响药代动力学的情况，或经代谢酶作用来影响[9]，在国内还缺乏有效的探究，需在以后的研究中进一步分析。

由此可见，瑞舒伐他汀灌胃处理试验大鼠，加用灯盏乙素后会明显影响大鼠体内药代动力学指标，促进Cmax、AUC0-1升高，CL2/F下降，可见影响明显。