彭井华,张心月

(1.山东中医药大学,山东 济南 250014;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250011)

临床上仍然存在着大约1/20～1/10[1]的哮喘患者,单用吸入用糖皮质激素难以控制，必须长时间服用较大剂量的激素才能控制症状发生，中止或缩减激素用量则症状复发甚至加重，此类哮喘称之为激素依赖型哮喘(steroid dependent asthma SDA)[2]。

激素依赖型哮喘的诊断标准[2]：治疗上需规律口服糖皮质激素，摄入强的松的最小有效剂量为 5～80mg/d或 10～80mg/qod，就诊前已服用至少6个月，至少有2周时间的支气管哮喘患者。

1 SDA的发病机制

1.1 免疫-炎症机制

嗜酸性粒细胞(EOS)在哮喘患者气道炎症反应过程中起着主导作用，关键在于其释放损伤性介质。此外，在发病过程中[3-5]，T淋巴细胞活化，Th2型细胞相对于Th1型细胞处于激活状态，Th1/Th2比例失衡，释放大量IL-2、IL-4、IL-5等细胞因子，而单核巨噬细胞亦异常持续增生，加速嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞的分化、聚集和激活以及IgE的合成,从而导致气道炎症持续存在、气道反应性不断增高,继而引起糖皮质激素受体(GCR)水平或亲和力下降；此外，SHER等[6]研究发现,哮喘患者有T淋巴细胞糖皮质激素受体缺陷,T淋巴细胞对激素反应性降低，从而最终导致SDA患者对激素的依赖。

1.2 糖皮质激素受体(GCR)异常

糖皮质激素(GC)需与GCR结合才可发挥作用，而GCR的形成和功能的发挥在很大程度上依靠热休克蛋白(Heat shock protein HSP )90[7],GCR活性随HSP90的变化而变化,从而糖皮质激素(GC)作用的特异性和敏感性由HSP90在各组织分布的特异性决定。钱小顺等[8]观察发现SDA患者HSP90mRNA、GCR表达水平低于正常人，而HSP90在一定程度上决定着GC作用的敏感度,因而推测HSP90表达相对不足是激素依赖的原因之一。同时，GCR蛋白作为激素依赖性转录因子,其受体数量缩减、配基结合亲和力下降、功能下调或GCR和DNA-GRE的结合降低、高表达GCR-β均可导致GC功能下降。

1.3 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)损害

糖皮质激素的分泌受垂体所分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)和下丘脑所分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)控制。外源性激素使CRH的迅速释放受到抑制,从而使内源性激素释放也减少，SDA患者长期较大剂量口服糖皮质激素,体内外源性激素增多,抑制HPA轴功能,血中皮质类固醇(COR)、血中及垂体ACTH、下丘脑CRH含量均下降[9]，使HPA受到损害。

1.4 气道重塑

气道重塑是由气道壁内细胞在成分、结构和功能上的改变而产生,同时其又导致气道结构的持续改变,气道结构的不完全可逆便是这一恶性循环的结果,既往认为炎症反应先于重塑而发生,现代研究认为气道炎症和气道重塑是可以独立存在的。气道结构的改变导致气流不可逆受限以及气道高反应性(AHR)的持续存在，继而哮喘患者对吸入激素的敏感性下降，使激素依赖型哮喘的治疗更加棘手。

总之，激素依赖型哮喘可能是炎症细胞增殖活化、T细胞亚群比例失衡、细胞因子调节异常、热休克蛋白基因表达水平增高、HPA轴受损、GCR异常、气道重构等多个环节相互作用的结果。

2 SDA的西医治疗

目前主要应用糖皮质激素口服及吸入剂、免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂、免疫球蛋白、金制剂等药物治疗SDA。

激素的分泌具有昼夜节律性，上午8～10时为分泌高峰，故为减少外源性激素对HPA轴的抑制，对于口服剂量< 30mg/d的SDA患者，可采用清晨顿服的给药方式，同时泼尼松的维持剂量最好≤ l0mg/d。董竞成等[10]研究发现吸入较大剂量激素联合口服抗组胺药可替代口服激素用于SDA的治疗，且效果较好。免疫抑制剂可抑制细胞因子形成，进而影响T淋巴细胞功能，缓解症状并减少哮喘发作次数，从而减少激素用量，但存在依赖性,需长期使用，且存在着肾毒性、肝毒性、高血压等诸多副作用。白三烯的代谢不受激素影响，白三烯受体拮抗剂与激素联合应用可起到相加或协同作用,对难治性哮喘有益，但单用不能完全控制哮喘。体外研究发现,免疫球蛋白(IVIG)与激素连用亦可产生协同作用，可抑制T细胞生长，且由于其低毒性，应用性较好，但对于应用的剂量和频率缺少资料,而且价格昂贵，临床应用有一定限制。金制剂可抑制肥大细胞释放组胺，减少激素用量，稳定甚至改善肺功能，但存在着皮肤损害(如湿疹)、胃肠反应、蛋白尿、血小板减少等毒副作用(发生率可达 20%～37%)。

总之，西医治疗SDA存在副作用较多、药物昂贵等诸多问题，使药物的使用受限。而中医根据辨证论治，因人施治，因证选方，可达到类激素样治疗作用，而无激素的副作用，越来越受到人们的关注，中医疗法被广泛地应用到SDA的治疗中。

3 SDA的中医病因病机

激素依赖型哮喘属祖国医学“哮病”范畴，本虚标实为此病病机特点，标实可因风、寒、气、痰、瘀邪或数邪相杂为患，本虚则以肺脾肾三脏亏虚为主，痰为病理因素之著。《类证治裁》云:“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气”。阐明了哮喘与肺肾的密切关系。秦艳虹[11]认为肺脾肾三脏虚弱和气郁气逆、痰气交阻为SDA与一般哮喘的共同发病机制。大多数SDA患者存在着病程长、寒热虚实错综复杂的特点，日久则累及其它脏器而出现多脏病证。治疗过程中应辨别病变所在脏腑及其虚实寒热，对其病证进行分析归纳以辨证治疗。崔红生等[12]认为本虚以肝肾阴虚为主，标实以风、火、痰、瘀为主，风依于木,木郁则化风，肝阳化风或阴虚风动,风火相煽,风痰挟瘀上扰,风摇则钟鸣,故哮喘愈发愈重，阴虚风动、寒热错杂为SDA的基本病机特点。龚晓辉等[13]认为SDA患者患病日久，久病必虚，或素体肺脾肾虚，又久服激素，则脾胃受损不能运化水液，聚湿成痰，痰阻则气滞，气滞则血瘀，痰瘀壅塞气道，肺失宣肃。王彩华[14]认为痰邪贯穿着哮喘的始终，由于激素的长期使用导致气阴耗损，肺肾渐虚，阴阳互为根本，阴损及阳而出现阳气虚弱、阴虚内热之证。

吴红梅[15]认为疾病之初，肾上腺皮质功能尚全，而激素类似于中医温阳之药，量大则阳盛，阳盛则易伤津耗液，相火偏旺,燥热生风；疾病迁延，阴病及阳，阴阳俱虚，此时肾上腺皮质功能处于抑制状态，若突然停用激素则易出现心阳暴脱之象。宫成军、曹鸿顺[16，17]认为长期口服激素的激素依赖患者既有相火虚衰又存在相火偏盛。一方面，相火盛于阳明，既消谷食又伤津耗液，则表现出多食易饥、肠液枯竭至大便干燥之证；过亢相火灼伤肺津，肺热叶焦，肺输布津液之功能受损，四肢肌肉失养，痿弱不用；另一方面，SDA患者易出现向心性肥胖，中医认为肥人多痰湿，乃津液不归正化所致，而津液输布依靠生理性相火的蒸腾气化作用，故存在着相火虚衰一面，相火虚衰不能上承肾水，亢盛之相火更加亢盛。

4 SDA的中医治疗

4.1 脏腑辨证

4.1.1 补肾法 沈自尹、邵长荣等[18，19]认为此病主要病机为肾阳虚，临床上采用右归丸(改为汤剂)治疗，兼有阴虚者则采用阴阳并补法，于左归丸和右归丸之间(不用附子、肉桂)取之，并推测可通过温补肾阳来提高垂体-肾上腺皮质系统的兴奋性。

4.1.2 理肺法 《证治汇补·哮病》云：“哮即痰喘之久而常发者,因内有壅塞之气,外有非时之感,膈有胶固之痰,三者相合,闭拒气道,搏击有声,发为哮病。”武维屏[20]认为哮病根本在肺，无论虚实理应调肺以恢复肺的宣发肃降功能，如金银花、连翘诸药以清宣肺气；黄芩、桑白皮诸药以清降肺气；麻黄、荆芥诸药以温宣肺气；紫苏子、旋覆花诸药以温降肺气；黄芪、党参诸药以补益肺气；五味子、乌梅诸药以收敛肺气。

4.1.3 疏肝法 古人云：“调气在肝，肝调则气血调顺，肝不调则气易郁，气郁则痰瘀生，痰瘀生则哮喘发。”武维屏[20]主张疏肝气、调肝血，疏肝以健肺，善用四逆散加味，以当归芍药散治疗偏血瘀者，以血府逐瘀汤治疗偏气滞血瘀者。对于与月经有关的病患，更应重视疏肝，经前多有气滞血瘀，故应理气活血；经后则易气虚阴虚，治以逍遥散或滋水清肝饮。

4.1.4 健脾法 脾为后天之本，脾胃健运则肺脏得养，肺卫外功能得以正常发挥不受侵袭。脾虚则津液不归正化而生痰，脾虚则运血无力而成瘀，故痰阻、气虚、血瘀为哮喘反复发作的关键。武维屏[20]针对其偏重不同选方有异，舌苔白腻者，二陈汤合三子养亲汤治之；舌苔黄腻者，温胆汤合小陷胸汤治之；舌体胖大、自汗乏力者，参苓白术散合玉屏风散治之；兼有舌暗者，酌加活血之品，总以健脾益气化痰为要。李仁生[21]认为SDA患者存在着不同程度的食欲减退、脘痞腹胀等脾胃虚弱之证，此时减停激素易出现反跳现象，故应重视调补脾胃，脾胃健则气血生化有源，气血充则利于激素减停，且无反跳。

4.1.5 调肝理肺法 肝气主升，肺气主降。朱佳[22]认为除“风”“痰”外，肝气郁结，气逆乘肺；或肝阴不足，木火邢金，亦是哮喘发病过程中非常重要的因素，调肝理肺法亦显得格外重要。肝体阴而用阳，肝主疏泄，滋阴养血以养肝体，清火熄风、平阳解郁以使肝气舒畅，则气和风调痰火不生，气机升降有序、开阖自如，哮喘自平。

4.1.6 平肝纳肾法 肾主纳气，肝主条达。邵长荣[23]认为SDA患者既存在着先天不足的宿根，又常表现出情绪激动、烦躁易怒、大便干结等肝失条达、气机郁滞的病机，治疗上可采用平肝纳肾之法，临床亦取得特殊疗效。

4.1.7 益肺健脾法 脾为生痰之源，肺为贮痰之器。吴红梅等[15]指出SDA患者在激素撤减过程中，易出现咳喘痰多、不欲饮食、腹胀便溏等肺脾两虚之证，肺脾两虚则无力运化痰湿，治疗上采用益肺健脾之法，方选六君子汤合玉屏风散加减，如黄芪、白术、防风、陈皮、半夏、党参诸药，痰多者，酌加瓜蒌、竹茹等。

4.1.8 脾肾双补法 吴红梅[15]尊清代蒋宝素“二天不足,脾肾双亏,驯致风伏肺金,哮喘屡发。不扶其土,无以生金；不固其下,无以清上,法当扶脾肾为主,清上实下辅之”之说，治疗以脾肾双补为主，方选六味地黄丸合六君子加减。

4.2 三步序贯疗法

三步序贯疗法是武维屏教授和崔红生教授[24]经过近20年的临床实践，研究观察SDA患者在激素应用过程中所表现出的规律性的病机证候变化，总结出的一种动态治疗方案，即撤前(知柏地黄丸合金水六君煎加减)——撤中(乌梅丸加减)——撤后(金匮肾气丸合当归芍药散加减)[25]，而痰瘀内阻贯穿于整个证候变化过程中。

撤前：阴虚火旺，痰热内蕴。SDA患者症状反反复复，迁延不愈，素体阳盛，或为阴虚火旺之体，而激素类似于中医纯阳壮火之品，久服激素则使阳亢更甚，阳盛则阴病，阴液耗损，出现阴虚火旺之证，热可炼液成痰，痰热内蕴。方选知柏地黄丸合金水六君煎加减以滋阴清热化痰，选知母、黄柏、茯苓、清半夏、生地、山药、丹皮、泽泻、陈皮、当归、山萸肉、炙杷叶等诸药以缓解临床症状，并能恢复HPA轴功能，为撤减激素做准备。

撤中：阴阳两虚，寒热错杂。随着激素的逐步撤减，外来壮火之品减少，又疾病迁延日久，阴损及阳，肾阳亏虚症状逐渐明显，虚寒内生，而虚热未除，呈现出阴阳两虚、寒热错杂之象。方选乌梅丸加减，方中乌梅、当归、白芍酸甘化阴以滋阴养血，附片、党参、桂枝、细辛辛甘化阳以益气健脾、温阳化饮，黄芩、黄柏味苦以清肺坚阴，椒目、苏子降逆平喘，并根据阴阳寒热之偏重，调整用量。全方集辛甘酸苦于一方，阴阳双补，气血同调，寒热同施，标本兼顾，在激素撤减过程中发挥巨大作用，改善临床症状的同时减轻了副作用，并改善了肺功能。

撤后：肾阳亏虚，气血失和。随着激素用量的大幅度减少或停用，机体失去壮火之品的支持，加之久病伤阳，阳虚更加显露，肾阳为一身阳气根本，肾阳虚衰则各脏腑功能失常，血行迟缓，气血不和。方选金匮肾气丸合当归芍药散加减，选山萸肉、熟地、丹皮、泽泻、制附片、桂枝、茯苓、白术、当归、白芍、川芎、枳壳诸药以温补肾阳，调和气血，防止反跳。

三步序贯疗法在临床上取得了特殊的疗效，近10余年亦在西医相关实验研究中取得突破性进展，现简述如下。

杨硕[26]、崔红生[27]、温志浩[28]通过动物和临床实验发现，三步序贯疗法可以平衡Th1/Th2比例，又可平衡IFN-γ/IL-4,减轻气道炎症，恢复HPA轴功能，提高GCR敏感性，减少激素用量并减轻激素依赖。

徐光勋[29]、崔红生[30]通过临床实验发现，三步序贯疗法可恢复HPA轴功能，增加外周血单个核细胞GCR数目并上调GCR水平,从而减轻全身副作用，减少激素依赖。

张鑫[31]、田彦[32]通过动物和临床实验发现，三步序贯疗法可能通过调节TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad6、Smad7因子来调控TGF-β1/Smad信号转导通路，减少肺组织中I、III胶原沉积，从而抑制气道重塑。在病理形态学方面，秦芳芳[33]通过动物实验发现三步序贯疗法明显减轻炎性改变，从而抑制气道重塑。

4.3 引火归元法

如上述所知，宫成军、曹鸿顺[16，17]认为SDA患者存在着相火上盛下虚之病机，而肾阴阳双补之引火归元法治之最佳，自拟太和保元汤，方中酒萸肉、生熟地、五味子补肝肾之阴以降在上亢盛之相火；以淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉、肉桂温补在下虚衰之相火；以茯苓、菖蒲、远志交通心肾；以牛膝引火归元；以陈皮、大枣、甘草健脾理气；全方肾阴阳并补，则元阴元阳得保，哮喘自平。

4.4 专方治疗

4.4.1 六味地黄丸合参蛤散 吴孝田[34]认为SDA患者以宿痰伏肺、肺肾两虚为主要病机，以六味地黄丸合参蛤散平补肺肾，又因SDA患者大多病程长，久病必虚，虚则不宜竣补，而以丸剂缓图，并在2年的临床实践中，证实了六味地黄丸合参蛤散治疗SDA优于单用西药组。

4.4.2 参蛤加味散 程文章[35]主张此病病机以虚为主，存在着肺脾肾三脏俱虚，方以参蛤加味散培补三脏之虚，方中人参、蛤蚧、黄芪、山药肉桂补益肺脾肾；杏仁、白果敛肺降气止咳；半夏理气化痰；全方调和肺脏气机，止咳平喘，固本扶正，并通过临床实验，治疗有效率高达97.37%。

4.4.3 五紫三黄方 苏奎国[36]以五紫三黄方治疗SDA效果亦佳，方中以紫河车、黄精补益肺脾肾，以桑白皮、黄芩、厚朴、瓜蒌清泻肺热、化痰止咳，以麻黄、紫苏子、紫苑宣肺降气平喘，以紫丹参活血以生新血，以紫石英、白果纳肾平喘，全方肺肾并补，寒热并用 ，清热化痰平喘。苏奎国等[36]还通过动物实验得出五紫三黄方可减轻小鼠激素依赖型哮喘气道炎性细胞的浸润，抑制气道重塑，改善HPA轴功能。

4.4.4 补肾活血汤 高艳[37]认为此病以肾虚瘀血阻络为主，采用补肾活血汤补肾活血通络，方中山萸肉、熟地补肾纳气平喘,全蝎、丹参、地龙、川芎活血通络,麻黄、前胡宣降肺气,砂仁理气和胃，临床效果亦佳。

4.4.5 其他疗法 郑加辉等[38]通过临床实验观察发现银杏叶片可上调GCR水平从而改善肺功能，减少患者对糖皮质激素的依赖，中医认为银杏叶片性味甘苦涩平，有降肺平喘、活血化瘀等功效。王湘雨[39]以“喘主于肺”为理论依据，采用埋线疗法，以肺俞、定喘为主穴，并根据实际情况配伍其他穴位，临床亦获得较好疗效。

5 结语

中医依据整体观念、阴阳平衡理论，采取辨证论治方法，因人而异，综合调理，相对于西医治疗方法单一、副作用大等缺陷，中医有着巨大的优势，既可控制哮喘症状，又可减轻甚至避免激素副作用，疗效确切，特别是三步序贯疗法的应用和研究，不仅对中医治疗SDA有着深刻的见解，并且从西医分子生物学层面进行了研究，使三步序贯疗法更加深入人心，是中医在SDA方面的重大发展。