闫慧文，王欣慧，江宇泳，杨志云※

(1.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京 100015； 2.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)指肝细胞或肝内胆管细胞的恶性病变，是严重危害人类生命健康的主要疾病之一，也是重大的公共卫生问题。我国肝癌发病率较高，肝癌患病人数约占全球肝癌患者55%[1]。据统计，肝癌位居我国恶性肿瘤第四位，其病死率居我国恶性肿瘤第3位[2]。在PLC自然病程中，由于复发或进展出现侵袭门静脉的门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，其发生率为44.0%～62.2%，导致PLC进展为无法实施治愈性治疗的晚期阶段[3]。合并PVTT肝癌患者的预后和疾病发展与无PVTT肝癌患者不同，PVTT可造成肿瘤细胞的肝内播散及肝外转移，肿瘤细胞从门静脉的二级分支生长到一级分支平均仅需8.5 d，而从一级分支蔓延至主干平均仅需11.5 d，并可引起门静脉高压、黄疸、腹水等严重并发症[4]。肝癌合并PVTT的中位生存期仅为7.2个月，远低于无PVTT肝癌患者的35.2个月[5]。合并PVTT肝癌患者无法进行手术治疗。欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of the Liver，EASL)制定的肝细胞癌管理的临床实践指南推荐，以系统性治疗作为PLC合并PVTT患者的主要治疗方式(如服用索拉非尼和仑伐替尼)[5-6]。靶向药物索拉非尼可作为PLC合并PVTT患者的一线治疗，且仑伐替尼对PLC合并PVTT患者的治疗效果不劣于索拉非尼，但靶向药物的治疗成本高昂，尚未在我国普遍应用。以肝动脉化疗栓塞术(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射频消融(radiofrequency ablation，RFA)为主的微创治疗是目前我国临床治疗PLC的主要方法之一，其临床应用较广泛[7]。随着微创治疗技术的发展，PLC患者的预后得到了改善[8]。现对PLC合并PVTT的微创治疗研究现状予以综述。

1 PVTT

1.1PVTT诊断及鉴别 随着PVTT的增长，门静脉主干阻塞导致肝脏血流减少，肝功能迅速恶化，因此PVTT的及时诊断非常重要。PVTT是PLC发生发展过程中的一种表现，其诊断必须与PLC诊断相结合。PLC合并PVTT患者常表现的征象为：①B超提示门静脉内出现实性占位性病变，多为低回声；②CT动脉期部分可见强化灶，门静脉期充盈缺损[9]。临床上，对血栓及癌栓的鉴别仍较困难，可结合病史及肿瘤标志物协助诊断，穿刺活检仍是明确诊断的金标准。Sherman等[10]提出了区分门静脉癌栓和门静脉血栓非侵入性标准，称为A-VENA标准，此标准刻用于鉴别门静脉栓塞的性质，其中包括甲胎蛋白>1 000 ng/dL(10 μg/L)；静脉扩张生长；栓塞强化；新生血管；毗邻瘤体5个影响因素。

1.2PVTT形成机制 目前，PVTT形成机制尚不明确，主要有以下几种观点：①直接侵犯。肿瘤扩张后，由于门静脉分支的血管壁较薄，外周肿瘤组织可突破包膜浸润生长，直接侵犯并穿透静脉壁，在门静脉腔内成长形成PVTT。②继发性门静脉血流紊乱。由于肝小叶中央静脉缺乏结缔组织，且易被肿瘤结节压迫阻塞，因此血流不能通过中央静脉，含有肿瘤细胞的血液将逆流入门静脉，形成PVTT[12]。一项前瞻性研究表明，门静脉内血液黏度高、富含营养、流速低甚至逆流等均是发展为PVTT的因素[13]。③分子生物学因素。PVTT的形成与PLC患者血流的流变性改变有一定关系，PLC合并肝硬化患者的红细胞变形性降低，聚集性升高，血管内肿瘤细胞由血管轴心向血管壁迁移，随后分化聚集形成PVTT[11]。Gürgey等[14]认为，凝血因子V基因突变会导致凝血活性增强而利于PVTT形成。有研究表明，一些细胞黏附分子如钙黏蛋白、CD155和 E-选凝素可促进PVTT的形成，其中CD155表达丧失与肿瘤细胞免疫逃逸有关[15-16]。凝血酶调节素有利于防止PVTT形成[15]。研究表明，凝血酶调节素可以将凝血酶转化为抗凝血蛋白以活化蛋白C，而蛋白C具有抗凝血功能。可见，凝血酶调节素具有抗凝活性，可抑制肿瘤细胞黏附于门静脉，阻止肝内转移的扩散[17]。

综上所述，肝脏门静脉部位生理解剖学特点、血流动力学改变、分子生物学机制(如基因表达谱改变、肿瘤细胞表观遗传学改变、肝癌细胞表面黏附分子和肿瘤微环境等)均可促使PVTT的形成。

1.3治疗预后评估 临床上，对PVTT患者预后情况的准确评估也比较重要。一项对47例合并门静脉分支(n=33)和门静脉主干(n=14)癌栓的PLC患者的回顾性研究发现，根治性肝切除术是肿瘤直径小于10 cm以及无肝内转移PLC合并PVTT患者的保护因素[18]。

2 微创治疗

2.1TACE

2.1.1机制 肝脏的血液供应70%～75%来自门静脉系统，只有25%～30%来自肝动脉，而肝癌细胞主要由肝动脉供血[9]。TACE可降低肝动脉血流，使肿瘤组织因肿瘤细胞供血不足而出现缺血性坏死，同时对癌栓也有效，达到阻断肿瘤组织血供，且对正常肝脏细胞影响较小的治疗效果，从而延长患者生存时间[19]。一项纳入164例接受TACE治疗(n=84)和保守治疗(n=80)PLC合并PVTT患者的前瞻性临床研究显示，TACE组的生存率显著高于保守治疗组(P<0.001)，表明TACE可有效治疗PLC合并PVTT，并可明显延长部分患者的生存期[20]。

2.1.2适应证 TACE作为肝癌的主要治疗手段已广泛应用于临床。EASL推荐，将TACE作为巴塞罗那分期B期，即多发癌结节、肝功能Child-Pugh A级、一般健康状态评分0级PLC患者的一线治疗方案[6]。TACE是无法行根治性手术治疗中晚期PLC患者的首选治疗方法[21]。一项回顾性研究表明，PLC合并PVTT患者行TACE治疗和根治性手术治疗的疗效差异无统计学意义[21]。研究表明，广泛的侧支循环可防止TACE术后急性肝功能恶化，故可采用TACE治疗肝门区存在门静脉侧支循环的PLC患者[22]。不能对Child-Pugh肝功能B级、PVTT位于主干、肝外转移PLC患者行TACE治疗，此类患者往往已存在PVTT阻塞，若再行TACE栓塞肝动脉将导致部分肝段缺血和坏死，甚至出现肝功能衰竭[23]。Schwarz等[24]研究显示，TACE是错过手术治疗时机的门静脉主干无癌栓中晚期PLC合并PVTT患者的标准治疗手段。Yoshidome等[25]对34例 PLC合并PVTT晚期患者的回顾分析发现，接近1/2的患者在根治性手术前应用TACE，且疗效优于单纯TACE术后患者。由此可见，积极的手术治疗和有效的术前TACE可能使PLC合并PVTT患者获益。Peng等[26]将126例接受肝切除联合PVTT切除PLC患者随机分为术后辅助TACE组和只进行肝切除联合PVTT切除对照组，研究显示，术后辅助TACE组患者中位生存期为13个月，对照组患者中位生存期为9个月，表明术后辅助性TACE有助于根治性手术切除和癌栓清除的疗效。

2.1.3并发症 门静脉主干癌栓、肝功能较差、免疫能力下降或缺失、抗肿瘤药物、技术因素以及使用过量栓塞剂、造影剂均可导致TACE术后并发症的发生[27]。TACE术后并发症的发生率较低，大多可自愈，主要包括栓塞后综合征(发热、肝区疼痛不适、恶心、呕吐、黄疸等) 、化疗药物反应、肝功能异常、感染、胆道损伤(大多为无症状性)、局部组织损伤、血管损伤、异位栓塞、导管裂断、动脉痉挛、脾梗死、皮肤出现痛性结节和色素沉着等。TACE术后感染的发生率约为4%，败血症的发生率约占1%，胆道损伤的发生率约占8%[28-29]。肝功能衰竭是TACE术后最严重的并发症，也是致死率较高的并发症之一，常由严重肝损害、高胆红素血症及使用大剂量抗肿瘤药物引起[30]。

2.2RFA

2.2.1机制 RFA指B超或腹腔镜引导下，应用电极产生的高温使局部肿瘤组织发生凝固性坏死的治疗方法。凝固坏死组织可阻碍肿瘤组织的血液供应，防止肿瘤细胞转移[9]。此外，RFA可杀伤肿瘤细胞，有效消除瘤荷，缓解免疫抑制，显著改善PLC患者的免疫功能[31]。有研究表明，RFA作为一种热疗方式，可释放大量热量，并暴露细胞表面抗原决定簇，增强肿瘤细胞抗原性，还可促使机体产生热激蛋白70等，进而有效激发机体细胞免疫[32]。

2.2.2适应证 EASL[6]推荐，RFA是巴塞罗那分期0期、肿瘤直径<2 cm单发癌结节、肝功能尚可、一般健康状态评分0级以及巴塞罗那分期A期、直径<3 cm 的单发癌结节或2～3个多发癌结节、肝功能尚可、一般健康状态评分0级、不符合根治性手术或移植治疗标准PLC患者的首选治疗，可达到根治性治疗的效果。EASL未提及发生血管侵犯后的射频消融治疗，但仍有研究表明，对于不能耐受根治性手术或术后复发及多发转移的PLC患者，RFA具有简单、微创、精准、可重复操作以及可实现部分阻塞门静脉再通的优点[33-34]。梁勇等[35]比较腹腔镜手术和RFA治疗PLC的疗效发现，与腹腔镜手术相比，RFA并发症少，并可改善肝功能。宁海波等[36]对30例PLC合并Ⅰ型PVTT患者的回顾性研究发现，手术切除组(n=15)和RFA组(n=15)患者均未见围手术期死亡，可见手术切除和RFA治疗均可使PLC合并Ⅰ型PVTT患者获益。

2.2.3并发症 RFA常见并发症包括消融术后综合征(低热、乏力、发冷、疼痛、恶心、呕吐等)、气胸、胸腔积液、脓胸、出血(穿刺针机械损伤、患者凝血功能障碍及包膜下肿瘤破裂等)、门静脉或肝静脉栓塞、邻近器官损伤、皮肤灼伤、肝脓肿甚至肝功能衰竭等；较轻微症状呈自限性，能够自行缓解，其他症状需密切观察，早期发现并积极治疗[37-38]。周广等[31]对RFA术后PLC患者并发症的研究表明，RFA术后并发症的发生率较低，并可改善患者的免疫功能，故需依据RFA适应证及相关并发症制定最佳手术计划，预防严重并发症的发生，提高RFA的治疗成功率，降低并发症的发生率。

2.3TACE联合RFA

2.3.1TACE联合RFA的优势 随着对PVTT发病机制的不断深入研究，PVTT治疗方式逐渐由单一转为多学科联合。PVTT阻塞可减少门静脉血供，影响正常肝组织的双重血供，加重TACE术后肝功能损害。Lee等[39]研究显示，对位于血管周围(尤其是门静脉周围)的肿瘤，理论上邻近肝血管内流体产生的吸热作用可能将消融部位邻近血管一侧的热量带走，这种对流热损失致使血管周围肿瘤组织消融不足，可能导致机体局部肿瘤控制力降低。有研究显示，RFA治疗血管附近肿瘤的消融残留率高达37%[40]。TACE联合RFA时，TACE可探查微卫星灶、标记肿瘤的范围和大小，有助于随后的RFA治疗。Yuan等[41]研究表明，先行TACE栓塞化疗，不仅可明显缩小肿瘤病灶范围，为RFA提供更精确的定位，还能够阻断病灶血液供应，有效降低RFA“热沉效应”的影响，提高消融治疗效果；并可避免RFA治疗时栓塞药物的流失，从而提升TACE的持续治疗效果。

2.3.2TACE联合RFA的适应证 TACE联合RFA可有效治疗PLC。朱楠等[42]研究表明，TACE联合RFA是安全有效的治疗进展期PLC的方法。Long等[43]评估114例PLC合并PVTT患者TACE联合微波或RFA(微波或RFA仅针对PVTT进行消融，n=60)与单纯TACE治疗(n=54)的前瞻性研究发现，微波或RFA联合TACE可为PLC合并PVTT患者提供生存获益，减轻肿瘤负荷。Kim等[44]比较TACE联合RFA与单一TACE治疗或单一RFA治疗安全性和有效性的研究表明，TACE 联合RFA的治疗效果与单一RFA治疗相似，且优于TACE单一疗法。郑加生等[45]对38例采用TACE治疗并行CT引导下RFA的PLC合并PVTT患者的回顾性研究发现，根据肿瘤的位置和是否侵入门静脉主干决定是否联用经皮无水乙醇注射或三维适形放疗，研究显示，这种联合治疗方法安全有效。

3 联合中医药治疗

一项研究将1 044例接受根治性手术治疗PLC患者以2∶1比例随机分为槐耳颗粒治疗组和非槐耳颗粒对照组的全国性多中心随机对照试验显示，与非槐耳颗粒组相比，槐耳颗粒治疗组患者的术后复发率显著降低(37.6%比50.9%，P<0.05)，无复发生存率显著延长，肝外复发率降低，且无明显不良事件发生，表明槐耳颗粒可作为PLC根治术后患者的有效辅助治疗[46]。槐耳颗粒是全球报道的第一种可降低肝癌术后复发率的药物，体现了中医药对PLC治疗的积极意义。中医中药等传统治疗的革新为肝癌合并PVTT的治疗提供了更多的选择，将来也有更多的发展空间。

4 小 结

临床上，晚期PLC患者发生PVTT较常见，且治疗难度大、预后差、死亡率高。随着医学技术的发展以及对PLC发病机制的不断深入研究，外科手术、TACE、RFA、放疗、分子靶向药物等也对PVTT的治疗起到重要作用。然而，对PLC合并PVTT患者的任何单一疗法均未达到理想的治疗效果。目前，多学科诊疗是国际医疗的趋势。邹海波等[47]进行多学科诊疗的晚期PLC患者已无瘤生存5年，证明了多学科诊疗的可行性。根据PLC患者的具体情况选择个体化、多学科联合治疗，可最大限度地提高患者生存率，降低肿瘤复发率，改善患者生活质量，使患者获得最大生存获益。