王晓晓，饶慧瑛，刘 峰

(北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室，北京 100044)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的一组疾病[1]。NAFLD的全球发病率约为24%，发病率最高的地区是南美(31%)和中东(32%)，其次是亚洲(27%)、美国(24%)和欧洲(23%)，且其发病率与肥胖和 2型糖尿病的发病率呈正相关[2]。NAFLD一旦进展至肝纤维化和肝硬化，肝脏相关疾病的死亡率将大大增加，因此NASH-肝硬化被认为是继慢性丙型肝炎后第2位常见的肝移植指征[3]。目前NAFLD的发病机制尚不清楚且无有效治疗措施，探讨NAFLD的发病机制进而寻找有效防治措施对解决NAFLD面临的经济负担至关重要。尽管研究认为“多重打击”学说已经能够比较完整地解释NAFLD的复杂性，但是天然免疫在其中扮演的重要角色仍没有完全阐明。现着重对巨噬细胞在NAFLD发生、发展中的重要作用进行论述。

1 传统意义上NASH的发病机制

1.1“二重打击”学说 早期研究人员用“二重打击”学说来解释NASH的发病机制。这一学说认为在疾病的起始阶段，肝脏脂肪沉积是第一重打击，表现为肝脏三酰甘油聚集和胰岛素抵抗，当肝脏受到其他因素(如炎症细胞因子大量释放、线粒体损伤和氧化应激等)带来的“二重打击”时会加重NASH的进展。脂肪变性的肝脏比较容易受到这些“二重打击”因素的影响，肝脏进一步进展为坏死性炎症和纤维化，并最终发展为肝硬化[4-5]。然而，随着研究的深入“二重打击”学说已不能全面揭示NAFLD发病机制的复杂性。……