王 鹏，王欣慧，李 斌，杨 莉，周桂琴，杨志云

(首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京 100015)

肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia，CRA)是指肿瘤患者在疾病的发展及治疗过程中发生的贫血[1]。CRA发生的原因主要包括肿瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)和针对肿瘤治疗方面的因素(如化疗的骨髓抑制作用、放疗等)两方面。CRA是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一，其患病率较高，根据欧洲贫血调查显示肿瘤患者的贫血发病率为53.7%[2]，而2012年中国7 972例有血红蛋白记录的肿瘤患者调查显示CRA的发生率达60.83%[1]，且治疗率较低，贫血已成为影响肿瘤患者生存期的独立危险因素。消化系统肿瘤较其他系统贫血发生率更高[3]。原发性肝癌是我国第4位的常见恶性肿瘤以及第3位肿瘤致死病因，肝癌伴发贫血的治疗对肝癌患者的预后及生存质量的改善有重要影响[4]。有研究已证明中医药对CRA有确切的疗效，患者在服用中药后临床相关症状得到减轻，生存质量也得到提高，将其与西医治疗联合应用能够弥补西医治疗存在的不足[5]。现将近年来中医药治疗肝癌伴发贫血的研究进展进行综述。

1 病因病机

中医学对于肝癌伴发贫血没有确切的概念，在病机上属于“血虚”的范畴，在病种上属中医“虚劳、血证”范畴。消化系统的肿瘤极易影响患者体内水谷精微的化生，从而影响血液的生成，容易发生贫血。肝脏与血的关系更为密切，所谓肝藏血、主疏泄，《素问·五藏生成》曰：“人卧血归于肝。”肝脏肿瘤会严重影响肝脏储藏血和调节各脏器血量的功能，出现血虚的症状，同时会影响脾肾的功能，加重贫血。肝癌患者伴发的贫血多因肝病日久发展而来，在治疗过程中癌毒耗伤气血，再加上放化疗等因素损伤正气、脾胃，使水谷精微不能化生气血而造成贫血。肝癌伴发贫血多属虚实夹杂证，其具体证型目前尚未有统一的辨证标准，有学者认为肝癌后期多以气阴两虚型为主[6]。还有学者认为CRA大多以气血亏虚和脾肾两虚为主。CRA病位主要在脾、肝、肾。如《灵枢·决气篇》曰:“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血。”《景岳全书》谓:“血者水谷之精也。源源而来,生化于脾”。《诸病源候论》亦曰:“肾藏精,精者,血之所成也”。血液的生成有赖于脏腑之间的协调，各器官在气血的生成和运行中各司其职且密不可分，只有各脏腑功能正常，才能使气血生化有源，所以在治疗贫血时应从调补脏腑的角度出发，注重健运脾胃，同时调理其他脏腑，使其能够相互配合[7]。

2 治疗原则

针对CRA的病因病机，现代中医学者在总结历代中医文献治法治则的基础上结合自身的临床经验提出了自己的观点，大多是以扶正祛邪、补充气血、健脾补肾为主。党志博等[8]围绕“气血则补，血虚则补，气病治血，血病治气”的原则，认为治疗肿瘤相关贫血应从养阴、扶正、解毒3个角度入手，在滋补气血的同时，抓住癌毒这一病因，将消灭癌毒作为治疗的必要法则，在扶助正气的基础上控制肿瘤的生长。王雯珺和戴建国[9]认为随着肿瘤的发展癌毒会助热化火，容易耗伤气阴，导致阴血难以化生，故应运用益气养阴法以达到扶正的效果，从而抵抗癌细胞以达到治疗的目的。一项针对益气和补血的荟萃分析显示，益气和补血的中药在未接受化疗的CRA患者中有更好的疗效和安全性[10]。侯丽等[11]认为应从益气养阴、补血活血法来防治肿瘤化疗相关性贫血,以及治疗相关的伴随症状。娄彦妮等[12]研究认为脾虚是发生癌性贫血的重要因素，脾肾亏虚是癌性贫血的重要病机，治疗选药应首先从健脾益气入手，同时也要注重补充肾中精气，使气血生化有源，促进脏腑功能的恢复，更好协调各脏腑之间的关系。

3 中医药治疗

3.1中成药 ①槐耳颗粒：槐耳颗粒是依据中医理论研制而成，是目前临床常用的抗肿瘤的中成药，具有固本扶正、活血消癥的功效。其主要成分槐耳菌质对肝癌患者具有很好的抗肿瘤作用，还能改善肝癌患者腹胀、疼痛等症状[13]。迟惠昌和胡凤山[14]对62例肝癌转移患者的研究发现，应用槐耳颗粒联合经肝动脉化疗栓塞治疗，可以有效缓解血细胞的下降程度，同时减轻肝功能异常的程度，表明其对肝脏及血细胞有一定的保护作用，可延长肝癌患者的生存时间，降低并发症发生率。②复方阿胶浆：复方阿胶浆是临床应用较为普遍的中成药，其内补血、补气的成分可以很好地达到补气生血的目的，还能保护骨髓造血系统，升高骨髓细胞、红细胞等的含量[15]。张荻等[16]在含有肝癌化疗相关贫血的研究中证实复方阿胶浆能有效改善肿瘤化疗相关贫血患者的临床症状，有利于提高患者的生活质量。③生血宝合剂：生血宝合剂是一种效果较好的补气血中药制剂，具有益气生血、补肝益肾的功效，能很好地缓解气血两虚的症状。杨霖等[17]通过观察生血宝合剂对气血两虚型恶性肿瘤包括肝癌患者化疗不良反应的临床疗效，结果表明，服用生血宝合剂后，患者的中医症状和体征的总积分明显降低，白细胞、血红蛋白、粒细胞、血小板减少明显改善,数量明显增加。据相关研究证实，使用生血宝合剂联合西药硫酸亚铁片治疗CRA，可以增强改善贫血的疗效，且能降低不良反应的发生率[18]。④血速升颗粒：血速升颗粒以“当归补血汤”为基础，其主要成分包括黄芪、当归、阿胶、鸡血藤、淫羊藿、山楂，具有很好的补气养血温阳的效果，有相关基础研究表明血速升颗粒能改善化疗性贫血小鼠模型的贫血状况，提高小鼠骨髓的造血功能[19]。一项54例包括肝癌的CRA患者的临床观察研究中[20]，与给予铁剂、叶酸等常规西药组的治疗相比，应用血速升颗粒治疗2周后的中药组能显著提升患者的血红蛋白、红细胞及白细胞含量，同时明显改善患者因化疗带来的神疲乏力等临床症状，提高患者的生活质量，有利于肿瘤患者的综合治疗,且不良反应较少、安全性较高,值得在临床推荐。

3.2经验方 王有赐[21]用经验方养血汤联合促红细胞生成素治疗肿瘤化疗相关贫血的患者疗效和安全性优于单纯促红细胞生成素治疗,对于气血两虚和脾肾亏虚证型患者的疗效优于其他证型，并能提高患者临床积分。付烊等[22]通过经验方验证表明运用健脾益肾，气血双补法能有效提高对促红细胞生成素拮抗的CRA患者的血红蛋白水平,改善患者的睡眠质量,并使临床症状得到缓解。刘现军[23]观察发现应用温肾健脾补血法治疗包括肝癌的CRA患者30 d后，患者体内血红蛋白水平和红细胞数量明显增加，总有效率高于采用叶酸片+琥珀酸亚铁胶囊治疗CRA的患者，表明温肾健脾补血法对CRA治疗效果明显。项琼等[24]对益气调血补肾汤联合促红细胞生成素的中西医结合治疗CRA发现,治疗8周后中西医结合治疗组的血红蛋白、血小板等均较西医治疗组明显升高，不良反应也未见明显增多，表明该治疗方案疗效显著。其机制可能为中西医联合治疗作用于负性造血调控因子(如肿瘤坏死因子-α、γ干扰素等)的调节，从而促进造血功能的恢复。陆崇等[25]前瞻性研究表明，补肾健脾化瘀法联合基因重组的促红细胞生成素治疗气血两虚血瘀型肿瘤化疗后贫血的疗效优于单独使用基因重组的促红细胞生成素，且发生抵抗促红细胞生成素的比例较低，贫血症状改善更明显。

3.3经典方 ①归脾汤：为“益气健脾生血法”代表方，具有益气补血、健脾养心的功效，重点在脾，脾旺则气血生化有源。宋春燕等[26]在观察归脾汤治疗CRA疗效中(包括10例肝癌患者)发现，治疗1个月后,归脾汤加用速力菲胶囊、叶酸片的治疗组有效率达93.5%，外周血中红细胞计数及血红蛋白含量明显升高，且与对照组相比差异有统计学意义, 说明归脾汤能很好地纠正CRA。归脾汤也能改善机体免疫状态，抑制肿瘤的进展[27]。②当归补血汤：由黄芪和当归两味药以5∶1比例配伍组成，有益气生血的功效，多治疗劳倦内伤、气血虚，当归补血汤具有促进造血、改善微循环、促进修复骨组织的作用[28]。张莉[29]临床观察发现加味当归补血汤治疗CRA有较好的疗效,同时还可以提高患者免疫功能,有利于患者肿瘤的治疗，延长患者生存期。③圣愈汤：圣愈汤为益气补血的经典药方，临床上常用于治疗气血两虚，相关研究表明圣愈汤能提高肿瘤化疗相关贫血的血红蛋白水平，改善患者的生活质量[30]。在治疗肝血虚的患者中使用圣愈汤进行辨证治疗，能够发挥出其益气养血、滋养肝肾的功效[31]。④岭南健脾生髓膏方(简称岭南膏方)：岭南膏方注重健脾益气，消导理气，益精填髓，其活性物质可促进造血细胞的增殖和分化，能减轻肿瘤患者化疗后骨髓的抑制作用[32]。在一项前瞻性(包括消化系统肿瘤相关贫血)的临床观察中，岭南膏方联合促红细胞生成素治疗CRA疗效显著，不仅能改善贫血指标、减少输血次数，还能改善患者疲乏、厌食等其他肿瘤相关的症状，发挥健脾理气消导、填精益髓的功效[33]。⑤茯贞膏：以健脾益肾，补益气血为治则，常用于治疗脾肾两虚的恶性肿瘤患者。一项针对脾肾两虚型化疗引起的CRA且对促红细胞生成素拮抗的患者的研究中[34]，予患者服用8周的茯贞膏，发现外周血常规中相关的贫血指标及免疫功能指标(如T淋巴细胞亚群、自然杀伤细胞等)均有所提高，临床症状也得到一定改善，说明茯贞膏对化疗引起的CRA有很好的临床治疗效果，增加了患者的受益反应率。此外，茯贞膏有很好的安全性，还可以降低肿瘤患者因化疗引起的肝功能受损及相关消化道不良反应(如恶心、呕吐等)发生率，能辅助于临床治疗[35]。目前对于茯贞膏的临床应用的范围仍在不断的拓宽。

4 中药机制的研究

据既往相关实验研究表明，一些中药不但可以起到抗肿瘤的效果，而且具有补血的作用，可作为临床上治疗CRA的主要用药或辅助用药[5]。①三七：三七总皂苷是三七发挥主要功效的活性物质成分，其中三七皂苷(R1)及人参皂苷(Rg1、Rb1)等能改善血液循环。据相关机制研究发现三七总皂苷通过影响炎症因子的表达，减轻钙过载及抗氧化应激反应等，对各个器官包括肝脏的缺血再灌注有保护作用[36]。张银等[37]通过代谢组学研究筛选出26个潜在的标志物，推测熟三七可以通过8个代谢途径发挥补血的作用。吴哲等[38]研究显示，与生三七相比，三七蒸熟后的主要功效成分发生了改变,部分生成了能提高免疫和增强造血系统活性的Rg3、Rh等皂苷类成分，并显著提高CRA患者的红细胞、血红蛋白等水平和机体功能状态评分。②黄芪：黄芪为补脾气要药，其内含有多种成分，能增强人的免疫能力，且具有护肝的作用。崔运浩等[39]研究认为黄芪成分黄芪多糖可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B信号通路影响骨髓肝细胞来治疗因化疗引起的骨髓抑制。黄芪多糖还可以改善肿瘤微环境，调控细胞相关因子表达，抑制炎症反应，能够诱导肿瘤细胞的凋亡，从而达到抗肿瘤的效果[40]。有相关研究证明黄芪甲苷Ⅳ在再灌注期通过阻止核因子κB 和降低肿瘤坏死因子-α保护肝脏免受缺血再灌注[41]。③川芎：被称为“血中气药”的川芎，有活血行气止痛之功效，主要提取物川芎嗪可改善骨髓环境,促进骨髓造血细胞增生，调节组织内供血平衡，还能抑制肿瘤细胞的增殖和抗血小板凝聚等作用。此外，川芎还能降低肿瘤化疗药物的细胞毒性[42-43]。川芎嗪还可以舒张血管，改变患者机体缺氧的状态，影响机体微循环，对有严重肝肾疾病的患者有很好的效果[44]。④阿胶：具有补血滋阴、润燥止血的功效。阿胶中含有多种功效成分，可以作用于溶血性贫血及失血性贫血等血液疾病，还可以改善骨髓的微环境及提高血小板水平，此外通过调节肿瘤细胞表面相关分子的表达而起到抗肿瘤及调节免疫的作用[45]。黄金菊等[46]研究发现，阿胶可以纠正CRA患者的贫血相关指标。阿胶可以通过影响红细胞的增殖或分化等环节影响其造血过程。另外，相关研究发现阿胶补血的作用机制可能与造血因子的调控有关[47-48]。⑤当归：长于补血活血，当归中含有多种抗肿瘤及影响造血的有效成分，有研究报道当归的提取物可以作用于血管内皮生长因子从而抑制肿瘤血管的生成，还可以对肿瘤细胞的周期产生影响，诱导肿瘤细胞凋亡。当归中内含的多糖类、有机磷酸等物质具有造血和调节免疫等功效[49]。张岩岩等[50]通过对衰老大鼠的研究表明，当归多糖能延缓造血细胞的衰老，其机制为当归多糖能拮抗D-半乳糖对造血的致衰老作用。⑥地黄：地黄长于滋阴补血，填精益髓，不同的炮制方法对于地黄的成分和药理作用影响也不同，且对其滋阴补血的功效也有差别。相关研究表明，生地黄内含量较多的成分地黄梓醇，是发挥补血活血作用的主要功效物质，具有促进血管新生的作用[51]。李娴等[52]对血虚模型小鼠的研究发现熟地黄碳具有很好的补血、止血作用，熟地黄碳能显著提高血虚模型小鼠体内红细胞及血红蛋白的水平，明显改善放血与环磷酰胺所致贫血大鼠的症状，还具有调节凝血系统、提高体内凝血因子的活性、缩短凝血时间的作用。

5 小 结

随着对传统中医药研究的不断深入，中医药的应用对CRA的疗效正在被不断证实，中医药的介入不仅能使CRA患者的相关指标升高,还可使肿瘤患者的生活质量、体能及精神状况得到明显改善。与西医的输血、促红细胞生成素、补充铁剂等常规治疗相比，中医药的不良反应更少，且安全性更高。虽然很多对CRA的中医药治疗研究中都纳入了少量的肝癌伴发贫血的患者，且都有很好的疗效，但目前针对肝癌伴发贫血的中医药研究尚少，对于中医药治疗肝癌伴发贫血的机制更是认识不足，缺少相关报道。而在高发病率的消化系统肿瘤相关贫血中，肝癌伴发贫血的治疗更应受到重视。在今后的工作中，应开展更多针对肝癌伴发贫血的高质量的中医药研究，并用科学的方法进一步探索其作用机制，从而更好地指导和服务于临床。