金雅美 吴巧敏 秦铮然

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是2型糖尿病主要的慢性微血管并发症，其发病机制复杂，目前尚未完全明确，且缺乏行之有效的治疗方法，是导致成人失明的首要病因[1]。维生素D是一组脂溶性的类固醇衍生物，除调节人体钙磷代谢外，还能调节细胞的生长、分化，参与机体免疫和炎症反应[2]，从而参与糖尿病及其大血管病变的进程，但关于维生素D与2型糖尿病视网膜病变的相关性报道则较少。本研究旨在分析2型糖尿病视网膜病变与血清维生素D水平的关系及可能机制,为探索新的糖尿病视网膜病变诊治方法提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月—2017年8月期间在浙江中医药大学附属第一医院内分泌科住院诊治的2型糖尿病患者178例，根据彩色眼底照相结果将患者分为无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性视网膜病变组三组。选取50例健康体检者作为健康对照组。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者或家属以及健康体检者均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 所有患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断及分型标准，排除伴糖尿病急性并发症、感染性疾病、风湿性疾病、甲状旁腺相关疾病、骨质疏松症、使用维生素D制剂的患者及其他眼病患者。除上述排除标准外，无视网膜病变患者，其尿白蛋白/尿肌酐须在正常范围内（＜30mg/g）。

1.3 研究方法 （1）全部研究对象均禁食12h，次日清晨静脉抽血测定各指标。空腹血糖（FBG）、钙（Ca）、甲状旁腺激素（PTH）测定由Cobas全自动生化分析仪完成，糖化血红蛋白测定采取高效液相色谱法。25-羟基维生素D3[25-（OH）D3]测定采用电化学发光法，在Cobase411罗氏全自动电化学发光免疫分析仪上测定，检测试剂盒和质控品均购自Roche Diagnostics GmbH公司，批内CV≤7.8%,批间CV≤10.7%。（2）彩色眼底照相检查:采用免散瞳眼底照相法，由专业眼科医生使用TOPCON-NW8F眼底相机完成，采用糖尿病视网膜病变国际临床分级标准对眼底病变进行分级诊断[3]。

1.4 统计学方法 数据用SPSS19.0统计软件处理。所有数据以（±s）表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。数据间的相关分析以Pearson相关分析。以Logistic逐步回归分析探讨糖尿病视网膜病变与各变量的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间一般临床资料比较 无视网膜病变组80例，男39例，女41例，年龄38～87岁，平均（57.62±8.50）岁；糖尿病病程 1.2～8.3年，平均（4.20±2.30）年；伴非增殖性病变组52例，男25例，女27例，年龄 36～84 岁，平均（57.64±8.14）岁;糖尿病病程3.6～13.5年，平均（7.90±3.10）年；伴增殖性病变组 46例，男 22例，女 24例，年龄 35～89岁，平均（58.02±9.63）岁；糖尿病病程 4.5～18.4 年，平均（9.80±3.80）年。健康对照组50例，男26例，女24例，年龄32～83岁，平均（57.52±9.58）岁。各组患者年龄、性别比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 各组间血清生化指标比较 伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性病变组糖尿病病程明显长于无视网膜病变组，且伴增殖性病变组长于伴非增殖性病变组（P均＜0.01）。无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性视网膜病变组三组间FBG及糖化血红蛋白（HbA1c）的差异无统计学意义（P＞0.05），但均明显高于健康对照组（P＜0.01）。无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性视网膜病变组三组血清25-（OH）D3均明显低于健康对照组，且伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性病变组均明显低于无视网膜病变组,伴增殖性病变组明显低于伴非增殖性病变组（P均＜0.01）。无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组、伴增殖性视网膜病变组三组血钙均低于健康对照组（P＜0.05 或P＜0.01），但三组间血钙水平无明显差异（P＞0.05）。伴增殖性病变组甲状旁腺激素明显高于无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组（P均＜0.05），但与健康对照组间无明显差异（P＞0.05），无视网膜病变组、伴非增殖性视网膜病变组、健康对照组三组间甲状旁腺激素无明显差异（P＞0.05），见表 1。

表1 2型糖尿病视网膜病变患者及健康体检者生化指标比较（±s）

表1 2型糖尿病视网膜病变患者及健康体检者生化指标比较（±s）

注：与健康对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与无视网膜病变组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与伴非增殖性病变组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；25-（OH）D3：25-羟基维生素 D3；Ca：钙；PTH：甲状旁腺激素

组 别健康对照组无视网膜病变组伴非增殖性病变组伴增殖性病变组例数50 80 52 46 FBG（mmol/L）4.58±0.51 7.95±1.23**8.13±1.52**8.09±1.68**HbA1c（%）4.72±0.30 8.81±0.97**9.06±1.29**8.93±1.27**25-（OH）D3（ng/mL）33.30±13.07 23.82±5.25**18.75±4.32**△△14.02±4.98**△△▲▲Ca（mmol/L）2.28±0.07 2.22±0.08**2.24±0.07*2.24±0.09*PTH（pg/mL）31.59±7.62 30.49±6.09 30.00±7.54 33.87±11.37△▲

2.3 血清25-（OH）D3与一般临床资料及其他生化指标比较 Pearson相关分析提示血清25-（OH）D3与空腹血糖（r=-0.761，P＜0.01）、糖化血红蛋白（r=-0.844，P＜0.01）负相关，与血钙（r=0.234，P＜0.05）正相关，而与患者年龄、糖尿病病程、甲状旁腺激素无明显相关性，见表2。

表2 血清25-（OH）D3水平和其他指标的Pearson相关分析

2.4 2型糖尿病视网膜病变与各指标相关性分析以糖尿病视网膜病变为因变量,其他各指标为自变量,行Logistic逐步回归分析，结果显示糖尿病视网膜病变与 25-（OH）D3 显著负相关（B=-0.495，P＜0.01），与糖化血红蛋白显著正相关（B=1.134，P＜0.01），提示低25-（OH）D3和高糖化血红蛋白是糖尿病视网膜病变发生、进展的独立危险因素。

3 讨论

维生素D3由胆固醇脱氢后再由紫外线照射而生成，在人体内经羟化后可形成25-（OH）D3。25-（OH）D3结构稳定，半衰期长（3周），且浓度较高，能反映机体维生素D的总量及转化能力，被认为是衡量维生素D营养状态的最佳指标[4]。本研究发现2型糖尿病患者各组维生素D水平均明显低于正常对照组（P＜0.01），且随着糖尿病视网膜病变进展，维生素D水平逐步下降，两者均有统计学意义（P＜0.01）。Logistic逐步回归分析显示低维生素D水平是糖尿病视网膜病变发生、发展的独立危险因素，与吴萍等的报道一致[5]。由此可以推测维生素D水平降低可能参与了糖尿病视网膜病变的病理过程，在一定程度上可以作为早期预测糖尿病视网膜病变及判断其严重程度的指标。本研究亦发现高糖化血红蛋白是视网膜病变的独立危险因素，且维生素D水平与糖化血红蛋白、空腹血糖呈显著负相关（均P＜0.01），提示积极控制血糖不仅有利于防治糖尿病视网膜病变，并且可能有利于提升维生素D水平[6]；而另一方面维生素D可通过抑制胰岛细胞凋亡，改善胰岛素抵抗，进一步改善患者血糖控制，即高维生素D水平与良好的血糖控制两者之间可能存在正反馈联系，进而延缓糖尿病视网膜病变[7]。另外，Person相关分析发现25-（OH）D3虽与血钙正相关，但与PTH无明显相关性，这可能与血钙的其他调节机制有关[8]。

糖尿病视网膜病变约发生在20～40%的2型糖尿病患者人群中，是目前成人失明的主要病因[1]。糖尿病视网膜病变以视网膜微血管损害为病理基础，经典的发病机制包括多元醇通路，非糖基化终末产物途径，蛋白激酶C通路等[9-10]。近年认为慢性炎症亦是DR重要的发病机制[11]，炎症因子贯穿了DR发生、发展的全过程。另外，氧化应激亦是DR病理过程中的重要环节，其可引发视网膜组织炎症反应，损害视网膜微血管、神经，促使视网膜细胞凋亡等[12]。维生素D受体为亲核受体，除骨骼以外，在视网膜、胰腺、脂肪、肌肉等组织亦有广泛分布[13]。维生素D3与受体结合后可发挥广泛的生物学效应，其可能通过调节细胞生长、分化，减少炎症反应等途径来减少视网膜细胞凋亡及微血管损害[14]，从而延缓视网膜病变的发生、发展。

综上所述，本研究发现低维生素D水平是2型糖尿病视网膜病变的发生、进展的独立危险因素，提示检测维生素D水平有利于早期发现糖尿病视网膜病变，临床上适当补充维生素D制剂可能有益于防治糖尿病视网膜病变。但由于本研究样本数较少，亦未能完全排除地域及季节因素对维生素D水平测定的影响，因而结果需待更大样本的随机对照研究予以证实。