李不言 卢宪梅 孙勇虎 周桂芝 陈声利刘永霞 陈学超 王建文 张福仁1,

肉芽肿性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎症性疾病，临床表现为不明原因的唇部持续性肿胀。典型组织病理表现为慢性肉芽肿性炎细胞浸润。肉芽肿性唇炎可以单独发生，也可以作为梅—罗综合征的一部分。GC临床少见，现将我院近5年经病理确诊的3例GC患者的临床及组织病理资料进行分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 病例来源于山东省皮肤病医院近五年(2013—2017年)经组织病理及临床表现确诊的36例GC患者，其中男11例，女25例，男女比例为1∶2.27。确诊时患者年龄(23～77)岁，中位年龄为53岁，平均52.97岁。发病年龄高峰为41～60岁。病程为3个月到10年。

1.2 临床表现 36例患者的皮损部位及唇部症状如表1所示。36例患者均为唇部持久性弥漫性红斑伴肿胀，7例患者唇部有鳞屑占19.44%，2例患者唇部皲裂。其中19例患者无任何自觉症状占52.78%，7例患者自觉唇部瘙痒占19.44%，3例患者有痛感，3例有麻木感，4例自觉发热。36例GC患者中，上下唇均累及者5例占13.89%，累及上唇者16例(包括上下唇均累及者)占44.07%，其中3例累及上颌，3例累及面颊，2例蔓延到鼻部。累及下唇者25例(包括上下唇均累及者)占69.44%，其中9例同时伴有下颌肿胀(图1a～d)。

1.3 既往史 既往史中，有口腔及牙齿问题的患者占比很高，占80.56%；有胃肠道慢性疾病者共4例，占11.11%；2例有药物及食物过敏史，占5.56%。另外，有6例患者分别有糖尿病，关节炎，腰椎间盘突出，心脏病，高血压，冠心病病史。有5例患者既往无任何疾病占13.89%。36例GC患者发病的诱因及相关疾病如表1所示。

表1 36例GC患者的临床资料总结

1.4 皮损组织病理学检查 分析36例GC患者的组织病理特征，表皮正常的有15例，11例患者的表皮角化过度，其中7例伴角化不全，11例可见棘层肥厚，有1例表皮变薄，10例见轻度棘层水肿，4例有基底细胞层局灶性液化变性，4例可见毛囊基底层局灶性液化变性，单一核细胞移入表皮的有6例，移入毛囊的有5例。其中36例均可见上皮样细胞肉芽肿，肉芽肿位于真皮浅层至中层的有13例，肉芽肿侵入真皮深层甚至皮下的23例。36例患者的组织病理均示炎细胞分布于真皮乳头至深层，均有淋巴细胞及组织细胞浸润，浆细胞浸润的有24例，多核巨细胞浸润的有14例，其中1例有少量嗜酸粒细胞浸润。36例GC患者的病理特征如表2、图2所示。

1.5 治疗及随访 36例患者经过病理确诊后，均在我院门诊进行治疗。治疗方式主要为病灶内注射糖皮质激素，口服糖皮质激素，羟氯喹，沙利度胺，雷公藤等。患者12例完全恢复，9例病情减轻，13例唇部肿胀情况无缓解，2例肿胀程度加重。12例完全恢复的患者病程为3～24个月，有3例于口腔科去除牙源性病灶后，皮疹完全消失。6例经2～5次皮损内注射盐酸利多卡因注射液5mL及醋酸曲安奈德注射液50mg后完全缓解，3例经口服泼尼松20mg，日1次，服用2月后完全恢复，1例口服中药(具体不详)后痊愈。9例病情减轻的患者中有5例经皮损内注射糖皮质激素后病情减轻，3例口服糖皮质激素后好转，1例联合应用四环素0.5g，日3次，及羟氯喹0.2g，日1次后好转。15例肿胀程度无缓解或加重的患者中，3例只外用糖皮质激素及他克莫司乳膏，2例联用雷公藤20mg，日3次，及羟氯喹0.2g，日1次，3例口服糖皮质激素，4例应用雷公藤20mg，日3次，1例应用沙利度胺50mg，日2次，2例经皮损内注射。

1a:上唇及上颌肿胀性红斑，上附着鳞屑；1b:上唇境界清楚的红斑及水肿；1c:持续水肿的下唇；1d：下唇及下颌红斑及水肿

图1 肉芽肿性唇炎患者皮损

2a:表皮基底细胞液化变性，真皮中层见多灶性上皮样细胞肉芽肿，肉芽肿周围及血管周围淋巴细胞、少许浆细胞浸润(HE，×40)；2b:肉芽肿临近管腔形成(HE，×400)；2c:真皮血管周围淋巴细胞、浆细胞及小灶性上皮样细胞肉芽肿(HE，×40)；2d:肉芽肿中见较多多核巨细胞(HE，×200)

图2 肉芽肿性唇炎患者皮损组织病理像

2 讨论

肉芽肿性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎症性疾病[1]，临床表现为不明原因的唇部持续性肿胀[2]。GC是口面部肉芽肿(OFG)的一种表现，口面部肉芽肿(OFG)的概念是在1985年由Wiesenfield等提出的，临床和组织学表现类似Crohn病的损害,但无Crohn病的胃肠道症状。用于描述没有系统性肉芽肿性疾病(如结节病或Crohn病)的口唇及颌面部肿胀[3]。OFG还包括梅-罗综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS)。MRS指口唇肿胀、舌皱襞和周围性面瘫三联征；GC指单纯口唇肿胀与肥厚，因此，GC也被认为是MRS的单症状型或不全型[4]。唇部肿胀的症状可能是Crohn病的一种临床表现，Crohn病中口腔损害的发生率为5%～50%，并且有5%～10%的患者首先出现的症状为口腔部位的损害,而嘴唇是口腔病变最常见的部位[5-7]。CG的发病没有种族、年龄和性别倾向，在人群中的发病率约为0.08%[8]。

CG的发病原因尚不清楚，可能和遗传、过敏和感染等因素有关[9]。既往中外文献中均有多篇报道肉芽肿性唇炎的患者口内存在牙源性感染病灶，去除感染病灶后，唇肿胀明显消退或者缓解，提示肉芽肿性唇炎与牙源性感染病灶密切相关[10,11]。本次研究中36例资料完整的病人中有29例都存在口腔或牙齿问题，占80.56%，且有3例消除牙源性感染病灶后痊愈，笔者认为消除牙源性病灶可作为治疗GC的重要措施之一。

既往文献中报道肉芽肿性唇炎累及上唇的情况较为多见，该疾病也会影响其他口腔和面部区域，包括面部，口腔黏膜，牙龈，舌头，咽喉和喉部[12]。最初，肿胀是自限性的，可以自行消退，几经复发后，嘴唇开始有持续性的肿胀，患者自觉疼痛或烧灼感[9]。与既往文献描述不同，本次研究的36例患者中累及下唇者较多，共25例(包括上下唇均累及者)，占69.44%， 部分患者皮损累及面颊、鼻部、下颌等，部分患者有瘙痒、疼痛、麻木、发热等自觉症状。

CG的病理改变主要是淋巴细胞及浆细胞弥漫性浸润背景下的上皮样细胞肉芽肿，伴或不伴多核巨细胞浸润。鉴别诊断主要与其他肉芽肿疾病，如结节病，皮肤结核，分枝杆菌感染，克罗恩病，异物反应，Wegener肉芽肿和组织细胞增生;淀粉样变;酒渣鼻; 药物反应如对血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂的反应;对各种过敏原的特应性反应;和遗传性疾病如C1酯酶缺乏症[2]。很多文章提到CG和克罗恩病之间有一定的联系，van der Waal等在2002年发表的文章中提到了对13位CG患者进行了长期随访，有两位发展为克罗恩病，但因对大量患者的调查中没有显示CG和克罗恩病的关系，所以他们不推荐对肉芽肿性唇炎或Melkersson-Rosenthal综合征患者的胃肠道进行常规检查。此外，他们认为告知患有肉芽肿性唇炎的患者可能会发展为克罗恩病并不妥当[13]。本研究36例患者中，1例有慢性胃炎病史，1例有慢性肠炎病史，2例有十二指肠溃疡病史。随访至今，36例患者未患炎症性肠病。

CG并没有明确的治疗方法，而且因为病因不明，治疗就越发困难。国内外的很多学者给出了不尽相同的治疗方案，但基本都是个例，没有数据足够多的病例报道进行治疗总结。Banks等在2012年在英国皮肤病学杂志上发表了一篇比较全面的对CG的治疗综述[14]。另外，很多文章中提到了联合用药，如氯法齐明联合泼尼松治疗[15]，口服氨苯砜联合皮损内注射曲安奈德[16]及平阳霉素联合地塞米松皮损内注射治疗[17]等，均收到了不错的效果。当用药物保守治疗不能解决问题，而口唇肿胀对患者的说话，吞咽及外貌产生比较严重的影响时，也可以考虑以外科手术的方式将多余组织切除[18]。本次研究发现，皮损内注射盐酸利多卡因注射液及醋酸曲安奈德注射液疗效较显著，但因样本数量较少，缺乏代表性。本次研究15例肿胀程度无缓解或加重的患者中，14例为2016年后接诊的患者，占2016年后接诊患者的56%，而2013-2015年接诊的11例患者中，仅有1例未好转，这是否能说明本病有一定的自限性，仍需进一步研究。

总之,CG的确诊要靠仔细的病史询问和组织病理检查。因为病因不明及病例少见，目前还没有一线的治疗方法。临床医生应提高对本病的意识，通过尽量多的病例总结治疗方法。