秦晓华 综述,涂卫平 审校

(南昌大学第二附属医院肾内科，南昌 330006)

血管钙化(vascular calcification，VC)是导致人体大血管及小血管功能紊乱的常见原因之一，其主要特点是钙盐沿着血管壁沉积[1]。这种沉积是由钙盐和磷酸盐以羟基磷灰石晶体的形式构成，而羟基磷灰石晶体正是机体骨组织的主要成分[1]。钙盐及磷酸盐的此种钙化作用是人体骨组织生长发育所必需的，当骨组织以外的组织发生此种钙化作用时往往被认为是病理性的[2]。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者常合并VC形成[3]。在早期肾功能不全患者中，VC发生率是正常人3～4倍，且随着CKD进展，VC发生率越高[4]。不仅如此，在CKD患者中，VC还与心血管事件，如心肌肥厚、心肌梗死、心律失常及卒中等显著相关[5-6]。在CKD患者中，补充维生素D不仅可显著缓解肾小球滤过率下降，还可保护血管内皮细胞[7]。然而，部分研究认为，高维生素D血症与VC形成呈正相关[8]。因此，阐明维生素D在VC发生机制中的作用对于预防CKD患者心血管事件发生，降低CKD患者病死率可能起着重要作用。

1 维生素D的代谢

维生素D是机体最重要的类固醇激素之一，其最重要的作用是通过钙磷代谢参与矿物质稳态调节及骨骼形成。正因如此，维生素D的缺乏常与骨-矿物质代谢紊乱有关[9]。

人体维生素D主要通过紫外线的作用内源性产生，小部分从食物中获取[10]。其非活性前体，维生素D3，是由肝脏中细胞色素P450经过25-羟基化作用生成骨化二醇[25(OH)D]而来。骨化二醇与循环中的维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)绑定后经过另外一种细胞色素P450酶及肾脏中的1α-羟化酶的催化形成有活性的维生素D代谢物骨化三醇[1,25-2羟基维生素D3，1,25(OH)2D3]。最终骨化三醇通过维生素D受体发挥作用[10]。

肾脏中活性维生素D的产生主要受1α-羟化酶活性，如甲状旁腺激素(PTH)及成纤维细胞生长因子3的调节[11]。25(OH)D主要是在1-α羟化酶作用下转化成1,25(OH)2D[10]。其中小部分在α-羟化酶的作用下转化成水溶性的非活性代谢物24,25-二羟D[24,25(OH)2D]，被排泄到胆汁中。最后一步主要是在甲状旁腺激素的作用下完成的，血清中的磷酸盐及1,25(OH)2D可抑制此过程[11]。

2 维生素D参与CKD患者VC形成的可能机制

维生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未被完全阐明。研究报道，循环中维生素D过高与广泛的组织钙化呈正相关[8]。然而，另有文献报道，长期补充维生素D可防止VC的产生[12]。因此，循环系统中维生素D水平过高或过低可能均会导致VC的进一步加重。

3 高维生素D血症与VC

循环系统中维生素D水平过高与VC呈正相关[8]。在动物性实验中观察到维生素D导致的VC常伴随有血清钙盐、磷酸盐及钙磷水平的上升，这意味着生理剂量的维生素D可通过促进游离钙盐及磷酸盐水平提高而促进血管骨生成及矿物质化，进而导致VC形成[13]。此外，骨化三醇作为维生素D的活性形式，可通过维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)以剂量依赖性方式直接介导血管内皮细胞矿物质化[14]。这种VDR介导矿物质化的机制可能与碱性磷酸酶活性及NF-κB受体激活增加，以及PTH相关肽表达水平下降有关[14]。金属蛋白酶(metalloproteinases，MMPS)是血管钙化的启动蛋白[15]。实验报道，在用骨化三醇饲养的小鼠胫骨软骨-成骨细胞连接处检测到MMPS表达升高，因此维生素D可通过促进MMPS表达介导VC形成[15]。值得注意的是，目前在动物实验中研究高维生素D血症导致VC形成的机制主要与血清钙盐及磷酸盐有关，因此仍需探索高维生素D血症介导VC形成的其他分子机制[16-17]。

4 低维生素D血症与VC

大量研究显示，维生素D缺乏或低维生素D血症是真正导致血管钙化加重的主要原因[12,18]。在尿毒症大鼠模型中，尽管血清钙盐及骨化三醇较低，但仍检测到了主动脉及软组织的钙化，且血清钙盐及骨化三醇水平与血清PTH及无机磷酸盐水平无关[18]。不仅如此，在野生型及低密度脂蛋白受体敲除的小鼠中，维生素D摄入不足可增强主动脉钙化[19-20]。因此，维生素D在VC中起血管保护作用，其机制可能与炎症依赖性钙化有关[21]。

临床数据及动物实验均报道动脉钙化与促炎症因子，如肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor alpha，TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6等有关[21-22]。在人类血管平滑肌细胞中，高浓度磷酸盐可通过诱导TNF-α表达升高导致VC[23]。不仅如此，已有文献报道炎症可通过促进矿物质吸收及成骨细胞活性介导血管细胞矿物质化[24]。生理剂量的维生素D可通过调节炎症抑制钙化，而维生素D缺乏则会导致促炎性因子活性增强，随后介导钙化[25]。在低密度脂蛋白受体敲除的小鼠中，当维生素D摄入不足时，TNF-α表达水平显著升高，同时伴有成骨因子表达水平的上调，以及动脉钙化[19]。不仅如此，补充骨化三醇或维生素D类似物马沙骨化醇后，小鼠血管平滑肌细胞中TNF-α水平表达下降，同时抑制了血管平滑肌细胞的矿物质化[20]。维生素D缺乏导致的炎症诱导性血管钙化的机制可能与炎症因子介导内皮细胞应激及功能紊乱有关，此过程可能是VC发生的主要原因[7]。维生素D在维持内皮组织完整性中起着重要作用，其缺乏会导致炎症因子表达上调，氧化应激的激活及细胞黏附性的增加，从而导致VC[26]。

在血管内皮细胞中，RUNX2信号途径是直接促进成骨细胞分化的主要信号转导途径之一[27]。维生素D导致VC形成的机制除了与炎症介导血管内皮细胞功能紊乱有关外，还与其可抑制RUNX2信号途径有关[27]。此外，骨化三醇及维生素D类似物还可通过减少促钙化因子，如基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及血管内皮生长因子表达抑制VC形成[28-29]。

5 结 论

VC是一种退行性血管疾病，其主要影响大动脉的主要分支，并导致严重的心血管疾病及增加病死率。CKD患者组织钙化的主要特点不仅仅是矿物质的沉积，也有骨组织成分的参与，这意味着在VC形成过程中同时有成骨细胞激活的病理过程[2]。目前，关于维生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未知。导致VC形成的机制主要与钙盐及维生素D调节障碍有关，维生素D可通过促进血管平滑肌细胞钙盐沉积、炎症因子产生、成骨细胞分化及矿物质化介导CKD患者VC形成。目前认为，高维生素D血症及低维生素D血症均会通过复杂的机制导致CKD患者VC形成，这意味着维生素D在VC形成中起着双重作用。尽管关于维生素D在CKD患者VC形成中的具体分子机制还未被阐明，了解维生素D水平变化是如何影响CKD患者VC发生、发展可为治疗VC提供新的策略。然而，仍需更多临床及实验性研究来阐明维生素D在促进CKD患者VC形成中的具体机制。