潘鹏飞，宋云林，李文哲，杜欣欣，陶如琴 综述，于湘友 审校

(新疆医科大学第一附属医院重症医学科，乌鲁木齐 830054)

脓毒症新近被定义为对感染失调的宿主反应所致的危及生命的器官功能障碍[1]。在脓毒症及感染性休克时，细菌毒素等病原相关分子模式分子可直接损伤细胞和(或)触发宿主中的免疫应答反应，导致细胞因子过度产生和组织损伤，而损伤的组织释放损伤相关分子模式分子(如活化的补体、高迁移率族蛋白B1等)进入血流，引起更多的器官损伤[2]。不同的体外血液净化技术通过清除细菌毒素和(或)细胞因子，抑制过度的炎性反应，恢复机体的免疫稳态，可以作为脓毒症的辅助治疗。基于透析(滤过)膜的净化技术主要是利用弥散和对流去除血液中的病理分子，对于体内的目标分子物质的清除往往是不充分的。随着吸附材料和包膜技术的不断改进，血液(浆)灌流及其衍生技术的应用逐渐成为脓毒症血液净化治疗时的附加选择。现就血液吸附技术在脓毒症中的应用进展作一综述。

1 血液吸附与脓毒症

吸附是体外血浆或血液里的多肽或者蛋白形式分子，结合到膜结构或者其他吸附材料的过程[3]。吸附材料可以是天然物质，亦可人工合成，主要有活性炭、树脂、凝胶等。用于治疗目的的吸附剂各式各样，内部的孔径也大小不一。溶质分子到达吸附剂的外表面和内部孔隙后，通过范得华力、离子作用、疏水性等机制结合到吸附材料而被清除。吸附剂可以选择性或非选择性结合细胞因子、趋化因子、超抗原及内毒素等[4]。与血液滤过不同，血液吸附清除的主要是脂溶性物质。

吸附剂用于体外血液治疗已经超过50年。血液灌流(hemoperfusion，HP)是最早应用于临床的血液吸附疗法，主要用于药物逾量和毒物中毒的抢救，也常用于慢性血液透析的患者，以去除血液透析不易清除的中大分子物质。过去，吸附剂的生物相容性差，HP时血液与吸附材料直接接触后常常出现严重的不良反应，如寒战、发热、皮疹、血细胞减少等。这个问题可通过以下方式解决：一是采用血浆灌流，将血浆从全血中分离出来，血浆经过吸附后再与血细胞汇合而输回患者体内，避免了血细胞与吸附剂表面直接接触而产生的生物不相容；二是改进吸附材料，在吸附颗粒表面包被具有能被血细胞良好耐受的生物层[5]。随着吸附材料的改进和血液净化技术的进步，血液(浆)灌流不断衍生出多种血液净化技术，并已经扩展应用到包括脓毒症在内的多个临床领域。

对于伴有急性肾损伤的脓毒症患者，连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)能够缓慢地去除体内多余的水分和代谢产物而受到越来越多的青睐。然而，受到溶质特征和滤过膜结构的影响，不同促炎细胞因子(如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等)和脂质炎性介质(如血小板活化因子等)的清除及清除率因膜通透性不足而受到限制[5]。为此提出了使用高容量血液滤过(high-volume hemofiltration，HVHF)和高截留量(high cut-off，HCO)膜。目前的证据表明，相对于标准剂量血液滤过，HVHF并不能降低患者的病死率[6-7]。HCO膜通过增加膜的孔径而增加细胞因子的清除，但同时也可引起清蛋白的过度丢失。此外，对于脓毒症，血浆置换显示出一些可能的生存益处，但是由于技术复杂性和高成本而不宜常规的应用。一项Meta分析也不支持血浆置换用于治疗脓毒症及感染性休克[8]。以吸附剂为基础的血液吸附技术逐渐受到关注，为临床救治脓毒症提供了新的方向和途径。

2 用于脓毒症的血液吸附技术

2.1血液灌流 HP的循环管路较血液滤过的管路简单，但由于血液直接与血细胞接触，对于抗凝和吸附剂的生物相容性的要求较高。值得注意的是HP并不是肾脏替代技术。

2.1.1多黏菌素B(polymyxin-B，PMX-HP) 在多种用于脓毒症的血液吸附技术中，以对PMX-HP的研究最为深入。内毒素也称脂多糖，位于革兰阴性菌的外膜，在脓毒症时，它促发和介导机体的炎性反应，引起器官损伤和功能障碍。多黏菌素是一种环状阳离子多肽抗生素，具有较强地结合和中和内毒素的能力，但明显的肾和神经毒性限制了它的静脉应用。Toraymyxin将PMX固定于聚苯乙烯编织纤维，在体外去除内毒素而又不会进入机体的血液循环中，适用于治疗革兰阴性菌感染所致的脓毒症和感染性休克[4]。PMX-HP除直接结合血液里的脂多糖外，尚可吸附单核细胞、中性粒细胞等炎性细胞[9]。另外，PMX-HP还可清除细胞因子、凋亡因子，并减轻肾小管和肾小球细胞的凋亡，有利于纠正患者免疫麻痹状态[9-10]。

Toraymyxin于1994年在日本上市，2002年开始在欧洲使用，使用的人数已超过15万。CRUZ等[11]研究的结果显示，在腹腔革兰阴性菌感染所致的严重脓毒症和感染性休克的目标人群中，PMX-HP可以显著改善血流动力学及器官功能障碍，并降低28 d病死率。而在ABDOMIX研究中，在急诊手术后12 h内行PMX-HP未能降低腹膜炎所致的感染性休克患者器官衰竭的发生率和90 d病死率[12]。在备受关注的EUPHRATES研究中，接受静脉液体复苏的需要输注升压药物的低血压患者，若怀疑或证实存在感染，且内毒素活性测定(endotoxin activity assay，EAA)≥0.60，予以PMX-HP 2 次，每次2 h[13]。该项研究共纳入450例患者，研究结果显示，PMX-HP不能降低感染性休克和高内毒素血症患者的28d病死率。不过研究者对该研究进行探索性的事后分析发现，对于0.6≤EAA<0.9的患者，PMX-HP组与假治疗组相比，28 d病死率降低10.7%(26.1%vs. 36.8%，P=0.047)[14]。有2项Meta分析的研究结果显示，PMX-HP可以降低脓毒症死亡的风险，然而这2项Meta分析均纳入了观察性研究[15-16]。最新的一项Meta分析只纳入5项RCT研究和857例脓毒症或感染性休克患者，研究结果显示，与单纯标准治疗相比较，使用PMX-HP未被证明能降低28 d病死率和减少器官功能障碍评分，不过也未明显增加严重不良事件的风险[17]。而日本学者发表的另外一项Meta分析纳入7项RCT研究和586例脓毒症或感染性休克患者，结果也显示，PMX-HP不能降低脓毒症和感染性休克患者的28 d病死率[18]。因此，需要进行更多的临床研究去证实PMX-HP在脓毒症血液净化治疗中的价值。

2.1.2HA330-HP HA330血液灌流器由我国珠海健帆生物科技股份有限公司生产，吸附剂为经独特工艺处理的中性大孔吸附树脂，通过其强大的吸附作用而清除血液中的内毒素和多种细胞因子。HA330血液灌流器的生物相容性良好，不会增加与灌流器接触的单核细胞的坏死和凋亡[19]。一项研究显示，在脓毒症所致的急性肺损伤患者中，与对照组相比，HA330- HP组7 d 血流动力学及呼吸参数显著改善，28 d病死率也显著下降[20]。

2.2配对血浆滤过吸附(coupled plasma filtration adsorption，CPFA) CPFA也称连续性血浆滤过吸附，主要用于脓毒症的治疗，先通过血浆分离器将血浆与血细胞分离，分离出的血浆经过吸附器吸附后回到血循环，与血细胞混合后再进行连续性的血液滤过和(或)血液透析，以清除小分子毒素及多余的水分。吸附剂多为树脂，可清除细胞因子和炎性介质。CPFA结合了血浆分离、血浆吸附和CRRT等技术，不需要补充大剂量的血浆。

在COMPACT-1研究中，对感染性休克患者采用CPFA治疗5 d，与对照组比较生存率并无改善，通过亚组分析显示，有近50%分到CPEA组的患者治疗不足，其主要原因是管路的凝血，而接受更高CPFA剂量(> 0.18 L·kg-1·d-1)的亚组病死率较对照组低[21]。COMPACT-2 研究(CPFA剂量大于0.20 L·kg-1·d-1)还在进行当中。一项Meta分析结果表明，CPFA有助于改善严重脓毒症患者的生存率，但证据的总体质量差，需要有更多的研究证实[22]。

2.3细胞因子吸附柱 CytoSorb是通过欧盟CE认证的全血吸附器，适用于高细胞因子水平的患者。CytoSorb由许多表面覆盖聚乙烯吡咯烷酮的聚苯乙烯二乙烯苯多孔微球组成，主要吸附相对分子质量(10～50)×103的细胞因子和炎症介质，但无法吸附内毒素。CytoSorb自2011年上市以来，已用于超过4万的患者。目前关于CytoSorb的临床效果的研究多为病例分析。KOGELMANN等[23]对26例感染性休克且需要肾脏替代治疗的患者，在连续性静脉-静脉血液透析基础应用CytoSorb治疗，结果显示，CytoSorb血液吸附有助于血流动力学的稳定和存活率的增加，尤其是早期治疗的患者(<24 h)。迫切需要更多的研究(尤其是RCT研究)去证实这种技术对于脓毒症的益处。

2.4高吸附膜

2.4.1AN69 ST AN69 ST是在聚丙烯晴(AN69)膜的表面根植聚乙烯亚胺，以减少表面携带的负电荷，从而稳定地结合肝素，有利于降低滤器凝血的风险。AN69 ST为非选择性高吸附膜，但具有强大的结合高迁移率族蛋白B1(HMGB-l)的能力。HIRASAWA等[24]的研究结果显示，用AN69 ST进行连续性血液透析滤过显著地降低了脓毒症患者的28 d 病死率。而DOI等[25]的研究结果也显示，用AN69 ST进行连续性血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)，较常规的CVVH，能减少住院病死率和ICU停留时间。

2.4.2AN69 Oxiris 与AN69 ST相比，聚乙烯亚胺层的厚度增加2倍(此厚度可以吸附内毒素)，第3层肝素的浓度增加2倍(更加不容易凝血)[26]。AN69 Oxiris为半选择性高吸附膜，在膜表面能吸附内毒素，而在膜内部的吸附是非选择性的。一般建议每24 小时更换1次。

Oxiris的商品名为百希瑞，2009年在欧洲上市，2017年在国内上市，并由四川大学华西医院开展了我国首例Oxiris内毒素吸附技术用于治疗感染性休克。Oxiris的适应证已经扩展为需要CRRT治疗的高内毒素血症/高炎症介质血症的患者。新近一项研究对比了Toraymyxin、CytoSorb、Oxiris体外对内毒素和炎症介质的吸附作用，结果显示，只有Oxiris能同时清除内毒素和炎症介质，Oxiris清除内毒素与Toraymyxin相当，清除炎症介质与CytoSorb相当[27]。

综上所述，清除内毒素和(或)炎症介质是血液吸附治疗脓毒症的主要机制，血液(血浆)灌流及其衍生的不同技术显示出治疗脓毒症的可行性、安全性及有效性。然而，相关的证据仍然有限，需要更多的研究去证实其临床应用价值。联合血液吸附和其他的血液净化方式(如CVVH等)，并不断改进吸附膜材，是未来脓毒症血液净化治疗的研究方向。